Synthèse de nouvelles xanthines, dérivées de 2-amino-2-oxazolines, antagonistes potentiels des récepteurs de l'adenosine

• Auteur / Autrice : Stéphane Massip
• Direction : Christian Jarry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Sciences pharmaceutiques
• Date : Soutenance en 2005
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs

Adénosine

Oxazoline

Résumé

Ce travail de thèse nous a permis de synthétiser un grand nombre de nouveaux dérivés de type 1- ou 3-[2-hydroxy-3-aryloxypropyl]xanthines. Ces composés ont été obtenus à partir d'un synthon original de type amidine, les 2-amino-2-oxazolines. Les différentes voies réaxtionnelles nous ont conduit à des diaminouraciles intermédiaires diversement substitués dont les possibilités réactionnelles nous ont permis l'accès à plus de 60 nouvelles xanthines et analogues. Différentes stratégies de synthèse ont été développées pour accéder à de nouvelles xanthines 3 différemment substituées en position 1 et 7. L'ensemble de ces composés originaux a fait l'objet d'études de liaison en tant qu'antagonistes potentiels vis-vis des récepteurs de l'adénosine. Ces tests ont pu êttre réalisés grâce à une collaboration établie avec l'équipe du professeur C. Muller de l'Institut Pharmaceutique de l'Université de Bonn. Ces études pharmacologiques nous ont permis de déceler de nouveaux dérivés possédant une affinité de l'ordre de 30 à 100 nM et présentant, pour certains, une sélectivité notable vis-à-vis des récepteurs de l'adénosine A1 ou A2A. Ainsi, un groupement cycloalkyle, de type cyclopentyle ou noradamantyle, substitué en position 8 et associé à une chaîne propylique en position 1 (xanthines 3e et 3g) semble constituer un bon pharmacophore pour l'affinité vis-à-vis du récepteur de l'adénosine A1. De plus, ce modèle de xanthine ne présente pas de substitution en position 7. Par ailleurs, les motifs xanthines présentant un groupement méthoxystyryle en position 8 associé à une chaîne propargyle en position 1 (composé 3f) et un groupe méthyle en position 7 (composé 3k) ont révélé une affinité remarquable vis-à-vis du récepteur A2A.