Ischémie et angiogenèse tumorale : effets des carences en glucose et en acides aminés sur l'expression du VEGF-A par les cellules tumorales et implication de la réponse UPR ("Unfolded Protein Response")

par Benjamin Drogat

Thèse de doctorat en Sciences du vivant, géosciences et sciences de l'environnement. Biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Michel Moenner.

Soutenue en 2005

à Bordeaux 1 .

mots clés

• Néovascularisation
• Cellules cancéreuses
• Hypoglycémie
• Glutamine

Résumé

Les cellules tumorales soumises à des conditions ischémiques induisent des voies de signalisation distinctes contribuant à la commutation angiogénique et au développement tumoral. L'hypoxie induit l'expression du VEGF-A par la voie de signalisation dépendante de HIF-1. Par contre, la contribution des carences en glucose ou en glutamine est peu connue. En utilisant un milieu sans sérum, nous montrons que l'activation de la signalisation dépendante d'IRE1 lie les réponses dépendantes de l'hypoxie et des carences en glucose à la surexpression du VEGF-A par des mécanismes en partie distincts. Des cellules tumorales exprimant un dominant négatif de IRE1 et des cellules MEF IRE1-/- n'induisent pas l'expression du VEGF-A en hypoxie ou de carences en glucose. Ces données sont corrélées avec une réduction de l'angiogenèse et de la croissance tumorale in vivo et démontrent le rôle essentiel joué par IRE1 en réponse à l'ischémie. En absence de glutamine, les ARNm du VEGF-A sont surexprimés indépendamment de l'accumulation des protéines HIF et de la transcription des gènes dépendants de la réponse UPR. Cependant, l'expression protéique du VEGF-A est diminuée ce qui suggère que contrairement à l'hypoxie et à la carence de glucose, la carence de glutamine n'a aucun effet sur le processus angiogénique induit par le VEGF-A dans ces tumeurs. Au niveau métabolique, les carences en glutamine et en glucose augmentent rapidement le processus d'apoptose. La spectrométrie FTIR a permis d'évaluer le statut métabolique des cellules tumorales dans ces conditions de stress et corrèle leur phénotype hyper-glycolytique avec leur statut prolifératif et agressif in vivo.

Titre traduit

Tumoral ischemia and angiogenesis : effets of glucose and amino acids deprivations en VEGF-A expression by tumor cells : implication of the Unfolded Protein Response

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