Approche cellulaire basée sur l'utilisation de cellules apoptotiques pour favoriser la prise de greffe et l'induction de tolérance en allogreffe de cellules hématopoïétiques

par Sylvain Perruche

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Philippe Saas.


  • Résumé

    Nous avons montré que l'injection intraveineuse de cellules apoptotiques conjointement à un greffon de cellules médullaires allogéniques, favorisait la prise de greffe, et ce, malgré un greffon médullaire restreint et un conditionnement pré-greffe réduit. Cette approche est basée sur les propriétés immunomodulatrices attribuées aux cellules apoptotiques. L'effet bénéfique sur la prise de greffe est observé quelque soit l'origine des cellules apoptotiques (receveur, donneur, tierce partie et même xénogénique). L'administration simultanée de cellules apoptotiques au greffon médullaire semble intéressante pour favoriser la prise d'un greffon hématopoïétique après un conditionnement pré-greffe réduit. Préalablement à son utilisation en clinique, nous devons répondre à plusieurs questions. Le retard tout comme l'absence d'élimination des cellules apoptotiques sont associés au développement de pathologies auto-immunes systémiques. Cependant, nous n'avons pas détecté d'augmentation des auto-anticorps (Ac anti-ADN simple brin et Ac anti-cardiolipine), ni observé de lésions de type lupiques (glomérulonéphrites). Les cellules apoptotiques constituent une excellente source d'allo-antigènes et pourraient représenter un adjuvant favorisant les réponses immunes contre les cellules viables (ici la moelle osseuse) co-injectées. Nous n'avons pas détecté, par cytotoxicité dépendante du complément et cytométrie, d'allo-anticorps dirigés contre les cellules apoptotiques ou contre la moelle osseuse. Au contraire, lors du rejet de greffe, les cellules apoptotiques protègent le receveur d'une immunisation dirigée contre le donneur de moelle osseuse. Cet effet est lié à la production de TGF-β. Nous avons ensuite remarqué que les cellules apoptotiques étaient prises en charge par les macrophages et les cellules dendritiques au niveau de la rate. La déplétion des cellules phagocytaires du greffon n'altère pas l'effet favorable des cellules apoptotiques sur la prise de greffe. Par contre, l'élimination des macrophages du receveur, mais pas des cellules dendritiques, inhibe cet effet bénéfique tout comme la neutralisation du TGF-β. Le TGF-β et les macrophages du receveur sont impliqués dans l'expansion ou l'induction de lymphocytes T régulateurs après administration de cellules apoptotiques. Ces lymphocytes T CD4+CD25+ présentant un phénotype régulateur (CD62L+, Foxp3fort), exercent une activité suppressive in vitro, et pourraient participer à la prise de greffe. Ainsi, l'administration de cellules apoptotiques avec une allogreffe de cellules hématopoïétiques favorise la prise de greffe via le TGF-β, les macrophages du receveur et l'induction de lymphocytes T régulateurs. L'induction de lymphocytes T régulateurs par les cellules apoptotiques pourrait constituer un mécanisme additionnel de protection contre les réponses auto-immunes que nous souhaitons exploiter en transplantation.


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Pas de résumé en anglais

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 1vol. (227 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 168-208 (426 réf.) et en fin des articles

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Bibliothèque universitaire Santé (Besançon).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : WH.140.PER.2005

Cette version existe également sous forme de microfiche :

  • Bibliothèque : Université de Lille. Service commun de la documentation. Bibliothèque universitaire de Sciences Humaines et Sociales.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : 2005BESA3001
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.