Fièvre Q : étude des réponses de l'hôte

par Amélie Honstettre

Thèse de doctorat en Maladies transmissibles et pathologies tropicales

Sous la direction de Jean-Louis Mège.

Soutenue en 2005

à Aix-Marseille 2 .

mots clés

• Fièvre Q -- Physiopathologie
• Coxiella burnetii -- Effets physiologiques
• Antigène CD14
• Cytokines

Résumé

L'infection humaine à Coxiella burnetii, une bactérie qui infecte exclusivement les cellules myéloi͏̈des, peut se traduire par des manifestations cliniques connues sous le nom de fièvre Q aigue͏̈. La fièvre Q peut se chroniciser sous forme essentiellement d'endocardites chez les patients atteints d'une valvulopathie et/ou immunodéprimés. Nous avons étudié différents aspects de la réponse de l'hôte à C. Burnetii. Notre première hypothèse était que le LPS de C. Burnetii est impliqué dans certaines des réponses de l'hôte. En utilisant des souris génétiquement invalidées pour TLR4, le récepteur du LPS, nous avons montré que le LPS contrôle des événements précoces tels que la phagocytose des bactéries par les macrophages, la réorganisation du cytosquelette d'actine qui l'accompagne et la production des cytokines impliquées dans la formation des granulomes. La réponse des lymphocytes T nécessite un double signal transmis par le TCR et des molécules de costimulation dont la plus importante est CD28. L'utilisation de souris génétiquement invalidées pour CD28 a permis de montrer que CD28 inhibe la réponse immune impliquée dans la clairance de C. Burnetii via probablement la production d'IL-10. La fièvre Q aigue͏̈ se caractérise par une réponse immune protectrice alors que la fièvre Q chronique se caractérise par un défaut de réponse immune dont pourrait rendre compte la dérégulation du réseau de cytokines. Nous avons effectué un suivi de patients atteints de différentes présentations cliniques de fièvre Q aigue͏̈ et dosé des cytokines telles que le TNF et l'IL-10. La fièvre Q aigue͏̈ est associée à une surproduction de cytokines et la survenue d'une endocardite chez les patients valvulopathes est associée à des taux élevés et persistants de TNF, qui pourraient ainsi servir de marqueur d'évolution chronique de la fièvre Q. Nous avons enfin montré que les monocytes des patients atteints de fièvre Q chronique évolutive présentent un défaut de maturation phagosomale et une moindre capacité à éliminer C. Burnetii que les monocytes de patients convalescents ou guéris. L'IL-10 produite en excès chez ces malades est responsable de ce double défaut

Titre traduit

Q fever : study of the host responses

Résumé

The human infection by Coxiella burnetii, a bacterium that exclusively lives in myeloid cells, may manifest as acute Q fever. Q fever may become chronic in patients with valvulopathy and immunodepressed patients; its major presentation is endocarditis. We have studied different aspects of the host response to C. Burnetii infection. We hypothetized that C. Burnetii LPS is involved in some host responses. By using mice genetically deficient in TLR4, the LPS receptor, we showed that LPS controlled early events such as C. Burnetii uptake by macrophages, reorganization of actin cytoskeleton and production of cytokines involved in granuloma formation. The T cell response neads signalling through TCR and costimulation molecules such as CD28. Using CD28 knock-out mice showed that CD28 inhibited the immune response involved in the clearance of C. Burnetii likely through IL-10 production. Acute Q fever is characterized by a protective immune response whereas chronic Q fever is characterized by a defective immune response including dysregulated cytokine network. The following-up of patients with different clinical presentations of acute Q fever and the production of cytokines such as TNF and IL-10 by monocytes were performed. The acute Q fever was associated with increased cytokine production, and the occurrence of endocarditis in patients with valvulopathy was associated with increased and persistent amounts of TNF, which may be markers of chronic evolution of Q fever. Finally, we showed that monocytes from patients with evolutive chronic Q fever had defective phagosomal maturation and a lesser ability to eliminate C. Burnetii than monocytes from convalescent patients and cured patients. Both events were related to IL-10 over-production