Identification des mécanismes de la toxicité induite par les expansions polyglutamines dans la rétine et étude du rôle de l'ataxine-7 dans la transcription

Mechanisms of polyglutamine expansion induced retinopathy and study of ataxin-7 normal function

• Auteur / Autrice : Dominique Helmlinger
• Direction : Jean-Louis Mandel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2004
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Chorée de Huntington

Ataxie

Molécules chaperonnes

Transcription génétique

Maladies neurodégénératives

Résumé

Neuf maladies héréditaires neurodégénératives, dont la maladie de Huntington (HD) et l'ataxie spinocérebelleuse de type 7 (SCA7), sont causées par l'expansion instable d'une répétition CAG dans différents gènes, codant pour une expansion polyglutamine (polyQ) dans les protéines correspondantes (huntingtine pour HD et ataxine-7 pour SCA7). Plusieurs arguments génétiques et biochimiques ont montré que la toxicité des expansions polyQ résulte d'un gain de fonction. Chaque maladie présente un profil spécifique d'atteinte neuronale et SCA7 est la seule des maladies par expansions polyQ qui touche la rétine. Notre groupe a généré plusieurs modèles murins de SCA7 par transgenèse, en ciblant notamment l'expression de l'ataxine-7 mutée dans les photorécepteurs de type bâtonnets (souris R7E). La rétine est un tissu homogène, constitué d'un nombre limité de types cellulaires bien caractérisés. De plus, l'électrorétinogramme permet une mesure quantitative et reproductible de la progression du phénotype rétinien. Dans le modèle R7E, j'ai montré que l'ataxine-7 mutée induit une dysfonction cellulaire précoce et très sévère, alors que la mort neuronale est tardive et limitée. J'ai également montré que la perte d'expression de la protéine mutée n'est pas suffisante pour entraîner une amélioration du phénotype. Parallèlement, j'ai mis en évidence un phénotype rétinien progressif très semblable dans un modèle murin HD, suggérant que certains aspects de la pathologie rétinienne ne sont pas spécifiques à SCA7. Dans les deux modèles, j'ai montré que la dysfonction des photorécepteurs était due à des altérations transcriptionnelles précoces et très sévères touchant les gènes exprimés fortement et spécifiquement dans les photorécepteurs. Les expansions polyQ inhibent l'expression des gènes codant pour des composants de la phototransduction, comme la rhodopsine, et pour des facteurs de transcription impliqués dans le maintien des photorécepteurs dans leur état différencié et fonctionnel. Dans les souris SCA7, la perte d'expression de la rhodopsine est directement corrélée avec des anomalies de l'architecture du noyau des photorécepteurs, qui montrent un remodelage très important de l'hétérochromatine. Ces modifications de la chromatine ont été confirmées dans d'autres modèles SCA7 et pourraient expliquer les altérations transcriptionnelles induites par les expansions polyQ. Enfin j'ai découvert, en collaboration avec l'équipe du Dr. L. Tora, la fonction normale de l'ataxine-7. L'ataxine-7 est une nouvelle sous-unité d'un complexe co-activateur de la transcription (TFTC), présentant une activité d'acétylation des histones. Le complexe est capable d'incorporer l'ataxine-7 normale ou mutée. Nous étudions donc si la présence de l'ataxine-7 mutée dans le complexe modifie son activité d'acétylation des histones et/ou son recrutement à des promoteurs spécifiques. L'expansion polyQ dans l'ataxine-7 pourrait conférer un gain de fonction au complexe dont l'activité ne serait plus régulée, aboutissant aux altérations transcriptionnelles et à la dysfonction des photorécepteurs observées spécifiquement dans SCA7.