Auteur / Autrice : | François Stricher |
Direction : | Claudio Vita |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Sciences biologiques. Biochimie, innovation thérapeutique |
Date : | Soutenance en 2004 |
Etablissement(s) : | Paris 11 |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
La lutte contre le Virus de l'Immunodéficience Humaine (VIH), confrontée à des problèmes de coût, d'observance et à l'apparition de souches résistantes, a mis en exergue la nécessité de trouver de nouvelles cibles pour inhiber l'infection. L'interaction entre la gp120 et le CD4 est la première étape de l'entrée du virus, donc une cible de choix pour de nouvelles stratégies antirétrovirales. En se basant sur une petite plate-forme peptidique, nous avons développé une mini-protéine reproduisant le site d'interaction du CD4 avec la gp120. Ce peptide, le CD4M33, présente une affinité pour la gp120 proche de celle du CD4, inhibe l'infection par le VIH-1 et est capable d'induire des changements conformationnels similaires à ceux induits par le CD4. Synthétisé chimiquement, il a été couplé à un marqueur fluorescent et nous a permis de développer un test de polarisation de fluorescence spécifique de la liaison CD4-gp120, utile à l'analyse précise de molécules se fixant sur la gp120 au niveau du site d'interaction avec le CD4. Il est adapté au criblage de chimiothèques. Enfin, par une approche de chimie combinatoire, nous avons amélioré le CD4M33 et obtenu des molécules présentant une affinité sub-nanomolaire pour la gp120, des capacités d'inhibition de l'infection accrues et de démasquage des épitopes viraux. Plus que des outils d'analyse de l'interaction CD4-gp120, ces molécules présentent des potentialités thérapeutiques. Elles peuvent être utilisées comme inhibiteurs de l'infection rentrant dans la composition de microbicides, et surtout, comme composants d'un vaccin visant à induire une réponse humorale neutralisante de large spectre.