Rôle de la protéine HIP-55/mAbp1 dans l'activation lymphocytaire et le trafic vésiculaire

par Séverine Le Bras

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Marcel Deckert.

Soutenue en 2004

à Nice .

mots clés

• Lymphocytes T
• Synapses

Résumé

Le système immunitaire est régulé à l'aide d'une balance continue entre les signaux positifs et négatifs pour maintenir l'homéostasie mais également la tolérance du soi. Il est donc important de comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu au cours del'activation lymphocytaire. Au cours de ce travail, nous avons étudié le rôle de la protéine adaptatrice HIP-55 dans la régulation de l'activation lymphocytaire en réponse à l'antigène. HIP-55, substrat des PTKs des famille Src et Syk, appartient à une nouvelle famille de protéines caractérisées par leur liaison aux filaments d'actine. Nous avons montré qu'elle est recrutée au sein de la synapse immunologique de façon dépendante de l'antigène. Son recrutement ainsi que sa fonction requièrent le domaine de liaison à l'actine et le domaine SH3. Nos travaux indiquent qu'elle régule négativement les signaux issus du TCR aboutissant à la transcription de gènes par l'intermédiaire de son interaction avec la ser/thr kinase HPK1. HIP-55 contribuerait également à réguler l'expression du TCR en surface, mécanisme efficace mis en place afin d'arrêter les signaux intracellulaires. Notre étude a donc permis d'identifier un nouveau composant de la synapse immunologique décrit ici pour être un régulateur négatif de l'activation lymphocytaire. HIP-55 pourrait donc jouer un rôle important dans l'arrêt du signal à l'antigène et par conséquent dans le contrôle de la réponse lymphocytaire. Enfin, du fait de son expression ubiquiste, l'étude de la fonction d'HIP-55 présente un intérêt majeur dans la compréhension des mécanismes qui régulent la réponse cellulaire vis-à-vis de son environnement.

Titre traduit

Role of HIP-55/mAbp1 in T cell activation and endocyptosis

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Résumé

Immune system is regulated to maintain homeostasis and tolerance through continuous balance between positive and negative signaling. Thus, understanding the molecular mechanism controlling the activation of T lymphocytes, is to be crucial. In this work, we are interested in the role played by the adapter protein HIP-55 on the regulation of antigen activated lymphocytes. HIP-55 belongs to a new family of proteins characterized by their interaction with actin filaments and represents a substrate for Src and Syk PTKs families. We were able to show the HIP-55 recruitment to the immunological synapse in antigen dependent manner. The actin-binding domain as well as the SH3 domain are both responsible for the recruitment and the function of HIP-55. Our work indicate that HIP-55 negatively regulate the TCR signaling pathway leading to gene transcription through its interaction with the ser/thr kinase HPK1. HIP-55 may also contribute to downregulate TCR expression on cell surface, a negative control of intracellular signaling. Our study has then permitted the identification of a novel component of the immunological synapse, HIP-55, which is described to negatively regulate the T cell activation. HIP-55 may play an important role to stop TCR signaling pathway and thus, to control lymphocyte responses. Finally, since HIP-55 is expressed ubiquitously, the study of its function represents a major interest in order to understand the mechanisms regulating cellular responses to the environment components.