Recherches en série des bréfeldines A et C : synthèse totale de la (+)-bréfeldine C

par Sylvie Archambaud

Thèse de doctorat en Chimie fine. Chimie organique

Sous la direction de André Guingant.

Soutenue en 2004

à Nantes , dans le cadre de École doctorale chimie biologie (Nantes) , en partenariat avec Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques (autre partenaire) .

mots clés

• Lactones -- Synthèse (chimie)
• Synthèse asymétrique

Résumé

Les bréfeldines A et C (BFA et BFC) sont deux lactones macrocycliques isolées en 1958 d'un champignon phytopathogène Penicillium decumbens. La BFA possède de nombreuses propriétés biologiques. Elle inhibe en particulier le transport des protéines du réticulum endoplasmique vers l'appareil de Golgi selon un mécanisme d'action original qui pourrait ouvrir une nouvelle voie de recherche pour la conception de médicaments. La recherche d'analogues structuraux de la BFA qui conserveraient la même activité en étant moins toxique s'avère nécessaire. La BFC (précurseur biologique de la BFA), pourrait constituer un bon candidat de départ pour cette recherche. Ce mémoire décrit une nouvelle synthèse totale de la (+)-BFC, potentiellement transposable à la synthèse de la (+)-BFA et à celle d'analogues structuraux. Nous avons préparé la (+)-BFC en 19 étapes avec un rendement global de 2,9 %. L'application de la stratégie de synthèse en série de la BFA est en cours de réalisation.

Résumé

Brefeldins A and B (BFA and BFC) are two macrocyclic lactones first isolated from Penicillium decumbens in 1958. Early studies showed that BFA exhibits a wide range of biological activities including the inhibition of proteins transport from the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus. BFA acts in a specific and unusual manner that could inspired new conceptions for drug design. The utility of BFA is hampered however by its toxicity so that the synthesis of active, but less toxic, analogues, is highly desirable. Toward this end, BFC (BFA bioprecursor) was first designed as a good candidate. We report herein a novel total synthesis of naturally occurring (+)-BFC that could be next applied to the synthesis of (+)-BFA and to a large variety of analogues. Our 19 steps synthesis features anhydride desymmetrisation, Suzuki cross-coupling and diastereoselective addition reaction of an organometallic species as key steps. Application of this strategy to BFA is now in progress.