Lutte contre les infections bactériennes : de l'optimisation de l'administration d'antibiotiques à l'étude d'un modèle de virulence (Brucella suis)

par Jean-Philippe Lavigne

Thèse de doctorat en Biologie - Santé. Microbiologie

Sous la direction de David O'Callaghan.

Soutenue en 2004

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .

mots clés

• Maladies bactériennes
• Antibiothérapie
• Bactéries -- Effets des médicaments
• β-lactamases
• Infections nosocomiales
• Brucellose
• Virulence (microbiologie)
• Infections bactériennes
• Résistance bactérienne aux médicaments
• bêta-Lactamases
• Infection croisée
• Brucella suis
• Virulence

Résumé

POUR LUTTER CONTRE LA PROGRESSION DE LA RESISTANCE BACTERIENNE, DIFFERENTES ACTIONS ONT ETE MENEES AU NIVEAU DE CHAQUE CENTRE HOSPITALIER : DES ETUDES SUR L'ECOLOGIE BACTERIENNE LOCALE OU SUR LA TRANSMISSION DES BACTERIES MULTI-RESISTANTES, DES FORMATIONS RENFORCEES DE PERSONNELS INFIRMIERS. . . PAR AILLEURS, LE MINISTERE ENCOURAGE LES PROGRAMMES DE RECHERCHE BASES SUR LA DECOUVERTE DE NOUVEAUX TRAITEMENTS ANTI-BACTERIENS. CETTE THESE S'INSCRIT DANS CES OBJECTIFS. DANS LE BUT D'UNE MEILLEURE UTILISATION DES ANTIBIOTIQUES, CE TRAVAIL A PERMIS D'OPTIMISER L'ADMINISTRATION DE 2 ANTIBIOTIQUES (CEFTAZIDIME ET SULBACTAM) SUR DES SOUCHES D'ENTEROBACTERIES SECRETRICES DE ß-LACTAMASES A SPECTRE ETENDU. PAR AILLEURS, TROUVER DE NOUVELLES CIBLES NECESSITENT UNE MEILLEURE COMPREHENSION DES STRATEGIES UTILISEES PAR LES BACTERIES POUR PROVOQUER LA MALADIE. L'OBJECTIF N'EST PLUS FORCEMENT DE TUER LA BACTERIE, MAIS PLUTOT DE LA DESARMER. L'ETUDE DES SYSTEMES DE SECRETIONS ET DES PROTEINES EFFECTRICES CONSTITUE UN DES ENJEUX MAJEURS DANS LA COMPREHENSION DE LA VIRULENCE BACTERIENNE. NOUS AVONS UTILISE DANS CE BUT LE MODELE DE VIRULENCE, BRUCELLA SUIS, UN BACILLE A GRAM NEGATIF, QUI SURVIT ET SE MULTIPLIE AU SEIN DES CELLULES INFLAMMATOIRES TELLES QUE LES MACROPHAGES. AU COURS DE NOTRE TRAVAIL, NOUS AVONS MIS AU POINT UNE NOUVELLE STRATEGIE POUR IDENTIFIER LES PROTEINES SECRETEES PAR BRUCELLA DANS LE CYTOPLASME DES CELLULES PHAGOCYTAIRES, BASEE SUR LA SECRETION D'HYBRIDES OBTENUS PAR FUSION DE PROTEINES DE B. SUIS AVEC LA TOXINE YopP DE YERSINIA ENTEROCOLITICA. NOUS AVONS IDENTIFIE UNE NOUVELLE PROTEINE, BvfA (BRUCELLA VIRULENCE FACTOR A), QUI PRESENTE LES PROPRIETES ATTENDUES POUR UN FACTEUR DE VIRULENCE MAJEUR EN RELATION AVEC LE SEUL SYSTEME DE SECRETION CONNU CHEZ BRUCELLA, VirB : I) COMPORTEMENT DE MUTANT KNOCKOUT DE bvfA SIMILAIRE A CELUI DU MUTANT virB DURANT L'INFECTION INTRACELLULAIRE IN VITRO ET IN VIVO, II) CO-REGULATION DE L'EXPRESSION DE bvfA AVEC CELLE DE L'OPERON virB DURANT LA PERIODE D'ACIDIFICATION DU PHAGOSOME. DE PLUS, NOUS AVONS IDENTIFIE UNE NOUVELLE VOIE DE SORTIE DES PROTEINES RECEMMENT DECRITE CHEZ PSEUDOMONAS AERUGINOSA, LE SYSTEME TWIN-ARGININE TRANSLOCATION. DANS L'AVENIR, NOUS POUVONS IMAGINER QUE LE DEVELOPPEMENT DE NOUVELLES MOLECULES ANTIBACTERIENNES AURA POUR BUT DE CIBLER DES SYSTEMES DE SECRETIONS OU DES MOLECULES EFFECTRICES OU D'OPTIMISER L'ADMINISTRATION DES ANTIBIOTIQUES. CES DECOUVERTES AURONT DES RETOMBEES SUR LE TRAITEMENT DE PLUSIEURS BACTERIES PATHOGENES D'IMPORTANCE MAJEURE.

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