Mesure des activités transcriptionnelles des glucocorticoi͏̈des et caractérisation des effets anti-inflammatoires des antihistaminiques H1 et des antidépresseurs : implication pour le traitement de l'asthme

par Caroline Roumestan

Thèse de doctorat en Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Pharmacologie

Sous la direction de Marc Mathieu.

Soutenue en 2004

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014) (autre partenaire) .

mots clés

• Asthme -- Thérapeutique
• Glucocorticoïdes
• Antihistaminiques
• Antidépresseurs
• Asthme -- thérapie
• Inflammation
• Glucocorticoïdes
• Facteur de transcription AP-1
• Facteur de transcription NF-kappa B
• Antihistaminiques des récepteurs H1
• Antidépresseurs

Résumé

L'ASTHME EST UNE PATHOLOGIE INFLAMMATOIRE DONT LES SYMPTOMES RESPIRATOIRES SONT LE SIGNE LE PLUS VISIBLE. LA CORTICOTHERAPIE EN CONSTITUE DONC LE TRAITEMENT DE FOND. CEPENDANT, LES EFFETS INDESIRABLES DES GLUCOCORTICOIDES (GC) ET LEUR INCAPACITE A CONTROLER LES SYMPTOMES DES PATIENTS LES PLUS SEVERES JUSTIFIENT L'EVALUATION DE NOUVELLES MOLECULES ET LA RECHERCHE D'ALTERNATIVES THERAPEUTIQUES. DANS LA PREMIERE PARTIE DE CETTE THESE, NOUS MONTRONS QUE L'EVALUATION IN VITRO DES ACTIVITES TRANSACTIVATRICES ET TRANSREPRESSIVES DES GC PERMET DE DONNER UNE BONNE PREDICTION RESPECTIVEMENT DE LEUR CAPACITE A PROVOQUER DES EFFETS SECONDAIRES ET DE LEUR POUVOIR ANTI-INFLAMMATOIRE. CETTE TECHNIQUE POURRAIT DONC CONSTITUER UNE METHODE DE SCREENING PRE-CLINIQUE POUR DE NOUVEAUX GC. NOUS AVONS ENSUITE EVALUE IN VITRO LES EFFETS ANTI-INFLAMMATOIRES DE L'ANTIHISTAMINIQUE H1 (AH1) MIZOLASTINE UTILISE DANS LE TRAITEMENT DE L'URTICAIRE ET DE LA RHINITE ALLERGIQUE, DEUX PATHOLOGIES SOUVENT ASSOCIEES A L'ASTHME. LA MIZOLASTINE INHIBE LES ACTIVITES DES FACTEURS DE TRANSCRIPTION PRO-INFLAMMATOIRES AP-1 ET NF-kB INDEPENDAMMENT DE SON ACTION SUR LE RECEPTEUR H1 ET DE SON ACTIVITE INHIBITRICE SUR LA 5-LIPOXYGENASE. ELLE AGIT EN INTERROMPANT LA CASCADE DE PHOSPHORYLATION ABOUTISSANT A L'ACTIVATION DE NF-kB. NOUS AVONS ENFIN EVALUE L'EFFET ANTI-INFLAMMATOIRE DES ANTIDEPRESSEURS (ATD). IL A EN EFFET ETE SUGGERE QUE CEUX-CI AGISSENT SUR L'EXPRESSION DU RECEPTEUR AUX GC (GR), AUGMENTANT AINSI L'EFFET DES GC. IN VITRO, CERTAINES CLASSES D'ATD INHIBENT LES ACTIVITES AP-1 ET NF-kB, MAIS CELA NE SEMBLE PAS DU A LEUR ACTION SUR LE GR. IN VIVO, LES ATD ACTIFS IN VITRO INHIBENT LA LIBERATION DE TNF-α INDUITE PAR UNE DOSE SUBLETALE DE LPS ET AUGMENTENT LA SURVIE DES SOURIS APRES INJECTION D'UNE DOSE LETALE. CHEZ LE RAT BROWN NORWAY SENSIBILISE A L'OVALBUMINE, CES ATD DIMINUENT L'INFILTRAT INFLAMMATOIRE PULMONAIRE MAIS PAS L'HYPERREACTIVITE BRONCHIQUE. CES EFFETS NE SEMBLENT PAS LIES A L'ACTION ANTIDEPRESSIVE. ENFIN, MIZOLASTINE ET ATD SEMBLENT CAPABLES DE POTENTIALISER L'ACTION DES GC. SI CES DERNIERS DEMEURENT LE TRAITEMENT DE REFERENCE DANS L'ASTHME, LA MIZOLASTINE ET CERTAINS ATD POURRAIENT CONSTITUER UN BON POINT DE DEPART AFIN DE MODELISER DE NOUVELLES MOLECULES ANTI-INFLAMMATOIRES.

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