Recherche Avancée

Thèse soutenue

Association du facteur de nécrose tumorale (TNFα) et de la radiothérapie dans les cancers digestifs exprimant l'antigène carcinoembryonnaire (ACE) : intérêts d'un anticorps bispécifique anti-ACE/anti-TNFα

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Auteur / Autrice : David Azria
Direction : André Pèlegrin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences chimiques et biologiques pour la santé (EDA 168). Cancérologie-radiothérapie
Date : Soutenance en 2004
Etablissement(s) : Montpellier 1
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Résumé

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LE FACTEUR DE NECROSE TUMORALE ALPHA (TNFalpha) A MONTRE UN EFFET RADIOSENSIBILISANT DANS PLUSIEURS MODELES IN VITRO ET IN VIVO. EN CLINIQUE, SON UTILISATION SYSTEMIQUE A ETE MARQUEE PAR UNE TOXICITE MAJEURE. NOTRE METHODE DE CIBLAGE PAR LES ANTICORPS BISPECIFIQUES (AcBs) A PERMIS DE DELIVRER LE TNFalpha AU SEIN DE LA TUMEUR EN CIBLANT L'ANTIGENE CARCINOEMBRYONNAIRE (ACE). LE PREMIER OBJECTIF A ETE DE MONTRER L'EFFET RADIOSENSIBILISANT DU TNFalpha IN VITRO DANS DIFFERENTS MODELES DE CANCERS DIGESTIFS EXPRIMANT L'ACE EN ESSAYANT D'ANALYSER LE MECANISME IMPLIQUE, EN PARTICULIER, CONCERNANT LE CYCLE CELLULAIRE. LE SECOND OBJECTIF A ETE DE TRANSPOSER CES RESULATS IN VIVO DANS DIFFERENTS MODELES PRE-CLINIQUES EN UTILISANT UN AcBs ANTI-ACE/ANTI-TNFalpha. IN VITRO, NOUS AVONS MONTRE UN EFFET ADDITIF DE L'ASSOCIATION RADIOTHERAPIE (RT) + TNFalpha DANS DEUX MODELES DE TUMEUR HUMAINE EXPRIMANT L'ACE : LES LIGNEES COLIQUE LS174T ET PANCREATIQUE BxPC-3. APRES TRAITEMENT PAR LE TNFalpha, L'ETUDE DU CYCLE CELLULAIRE A MIS EN EVIDENCE UNE DIMINUTION DE L'ARRET EN G2 RADIO-INDUIT ET DE LA PHASE S AU DEPEND D'UNE AUGMENTATION DU NOMBRE DE CELLULES DANS LA PHASE G1. IN VIVO, DES SOURIS NUES GREFFEES ONT RECU DIFFERENTS TRAITEMENTS : SERUM PHYSIOLOGIQUE (NaCI), TNFalpha, AcBs, TNFalpha + AcBs, RT + NaCI, RT + TNFalpha + AcBs. UNE DIFFERENCE SIGNIFICATIVE DU DELAI DE PROGRESSION TUMORALE A ETE MISE EN EVIDENCE ENTRE LE GROUPE RT + NaCI ET LE GROUPE RT + AcBs + TNFalpha. DES EXPERIENCES AVEC DES SOURIS TRANSGENIQUES POUR L'ACE GREFFEES AVEC DES TUMEURS COLIQUES MURINES TRANSFECTEES AVEC LE GENE DE L'ACE ONT MONTRE UN DELAI DE PROGRESSION TUMORALE NETTEMENT INFERIEUR DANS LE GROUPE RT + TNFalpha HUMAIN + AcBS DONT DEUX GUERISONS. DES EXPERIENCES UTILISANT UN TNFalpha MURIN SONT EGALEMENT EN COURS AFIN D'EVALUER TOUT LE POTENTIEL THERAPEUTIQUE ET LES TOXICITES LIMITANTES DE CETTE STRATEGIE DANS UN MODELE ANIMAL IMMUNOCOMPETENT AVANT L'OUVERTURE D'UNE ETUDE CLINIQUE DE PHASE I.