Etude fonctionnelle d'une structure conservée de la sous-unité d'enveloppe gp120 d'un isolat primaire du VIH-1
par Alain Mechulam
Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Sciences biologiques. Biologie moléculaire et biochimie
Sous la direction de Martine Cerutti.
Soutenue en 2004
à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (1968-2014) (autre partenaire) .
mots clés-
Résumé
Le virus de l'immunodéficience humaine VIH-1 est responsable, chez l'homme, de la perte des lymphocytes T CD4+ et du syndrome de l'immunodéficience acquise (SIDA). L'entrée du virus dans les cellules cibles est effectuée par la glycoprotéine d'enveloppe composée de la sous-unité de surface gp120 et de la sous-unité transmembranaire gp41. La gp120 qui est la sous-unité la plus exposée permet la liaison du virus aux récepteurs cellulaires. Le récepteur CD4 initie l'interaction avec la gp120 et cette interaction provoque des changements conformationnels qui permettent l'interaction avec un co-récepteur appartenant à la famille des récepteurs aux chimiokines comme les récepteurs CXCR4 (virus lymphotropes) et CCR5 (virus monocytotropes). Dans le but d'étudier la gp120 de l'isolat primaire macrophage-tropique YU2, des mutations ont été effectuées dans une région très conservée de la gp120 chez les rétrovirus. Les résidus concernés appartiennent aux brins ?16 et ?17 qui composent une épingle à cheveux qui module la liaison aux récepteurs CD4 et CCR5. Ainsi, il semblerait que cet élément de structure de la gp120 joue un rôle charnière entre le site d'interaction au récepteur CD4 et le site supposé d'interaction avec le co-récepteur. La structure de la gp120 ainsi que sa liaison au récepteur CD4 ne sont pas affectées lorsque la substitution E381A est réalisée. Cependant, E381 joue un rôle critique dans la liaison au co-récepteur CCR5 par le biais d'un pont salin avec K207. Il a également été montré que d'autres résidus de l'épingle à cheveux ?16/?17 jouent un rôle important lors des interactions, comme les phénylalanines F376 et F383. Ainsi, les résultats obtenus suggèrent que l'épingle à cheveux ?16/?17 gouverne les interactions entre la gp120 et le co-récepteur CCR5. Les mutations effectuées ont un impact direct sur la surface du pont interdomaine et sur le site d'interaction avec le récepteur CD4 ainsi que sur le site supposé d'interaction avec le co-récepteur CCR5. Ces résultats éclaircissent le mécanisme de liaison au co-récepteur CCR5 et contribuent à la compréhension de l'entrée du VIH-1, ils pourraient être pris en compte pour la conception de molécules inhibitrices de l'entrée virale.
-
Titre traduit
Functionnal study of a conserved structure of the envelope subunit gp120 of a primary isolate of the HIV-1
-
Pas de résumé disponible.
