Études cristallographiques du récepteur de l'activateur du plasminogène de type urokinase en complexe avec un peptide antagoniste

par Paola Llinas

Thèse de doctorat en Cristallographie de biomolécules

Sous la direction de André Ménez.

Soutenue en 2004

à Paris, Muséum national d'histoire naturelle , dans le cadre de École doctorale Sciences de la nature et de l'Homme - Évolution et écologie (Paris) .

Le président du jury était Max Goyffon.

Le jury était composé de Marie-Hélène Ledu.

Les rapporteurs étaient Jacqueline Cherfils, Patrice Gouet.

mots clés

• Cristallographie
• Activateurs du plasminogène

Résumé

L'interaction entre le récepteur de l'activateur du plasminogène de type urokinase (uPAR) et l'activateur du plasminogène de type urokinase (uPA) joue un rôle important dans de nombreuses conditions physiologiques aussi bien que pathologiques liées à la dégradation de la matrice extracellulaire : réparation du tissu, recrutement des neutrophiles pendant une inflammation, invasion tumorale et prolifération métastatique. Le couple formé par uPAR et uPA est capable d'interagir avec différents protéines pour participer à des processus d'adhésion et de migration cellulaire, de signalisation et de chimiotactisme. De nombreuses évidences démontrent la participation du couple uPAR/uPA dans les processus de prolifération cancéreuse et de prolifération des métastases via l'activation péricellulaire du plasminogène, mais aussi par les différentes interactions qu'il peut établir avec d'autres protéines. De ce fait, l'inhibition de l'interaction entre uPAR et uPA a un potentiel thérapeutique très intéressante. La structure tridimensionnelle d'un complexe entre uPAR et un peptide antagoniste de son interaction avec uPA a été résolue à 2. 7 Å de résolution. Cette structure révèle le mécanisme par lequel le peptide inhibe l'interaction uPAR:uPA, établissant les bases pour l'optimisation des peptides antagonistes ainsi que le développement de nouvelles molécules dans un but thérapeutique. Ces résultats nous ont permit de proposer un modèle du complexe uPAR:uPA et comprendre comment ce couple pourrait interagir avec ses différents partenaires.

Titre traduit

Crystallographic studies of urokinase type plasminogen activator receptor in complex with an antagonist peptide

Résumé

The interaction between the urokinase type plasminogen activator receptor (uPAR) and the urokinase type plasminogen activator (uPA) plays an important role in several physiological or pathological conditions in which the extracellular matrix degradation takes place: tissue remodeling, neutrophile recruitment during inflammation, tumoral invasion and metastasis. The couple formed by uPAR and uPA can interact with different proteins participating in cellular adhesion and migration, signal transduction or chemotaxis. The implication of uPAR/uPA couple in cancer proliferation and metastasis through pericellular activation of the plasminogen has been widely demonstrated. Inhibition of the interaction between uPAR and uPA becomes an interesting therapeutic target. The three dimensional structure of a complex between uPAR and an antagonist peptide of uPA's interaction was solved at 2. 7 Å. This structure suggests a mechanism for the inhibition of the uPAR/uPA interaction, establishing the bases for the optimization of antagonist peptides as well as new structures with a therapeutic goal. In addition, these results allowed us to propose a model for the uPAR/uPA complex and to understand how this couple may interact with its different partners.