Synthèse et évaluation biologique de porphyrines-polyamines en vue de leur application en photothérapie dynamique des cancers
par François Lamarche
Thèse de doctorat en Chimie appliquée. Chimie des substances naturelles
Sous la direction de Pierre Krausz.
Soutenue en 2004
à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques (autre partenaire) .
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Résumé
Dans le cadre de la recherche de photosensibilisateurs potentiellement utilisables en photothérapie dynamique (PDT) anticancéreuse, nous proposons la synthèse et l'évaluation biologique in vitro de photosensibilisateurs polyaminés, les polyamines servant à vectoriser la molécule active vers les cellules tumorales. Dans un premier temps, nous avons synthétisé une série de para et d'ortho-carboxypropyloxyphényltritolylporphyrines portant une molécule de spermidine ou de spermine. Nous avons formé ensuite deux précurseurs, la N4-aminobutyl-spermidineBoc2 et la N4-aminobutylspermineBoc3 issus respectivement de la spermidine et de la spermine. Ces derniers ont été fixés sur les carboxyporphyrines, la protoporphyrine IX et la chlorine e6. Ces nouveaux composés ont été caractérisés par spectrométrie MALDI, spectroscopie UV-Visible et RMN 1H. Ils produisent de l'oxygène singulet et une étude d'activité biologique a été réalisée sur la lignée cellulaire K562 après irradiation à la lumière blanche. Les premiers essais in vitro ont montré l'activité photocytotoxique de ces porphyrines et en particulier, les protoporphyrines-polyamines ont permis de mettre en évidence le déclenchement d'événements apoptotiques très précoces. Enfin, les résultats obtenus avec les chlorines e6-polyamines, après une irradiation à la lumière rouge, semblent montrer que ces composés sont de bons candidats pour une application en photothérapie dynamique
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Titre traduit
Synthesis and biological evaluation of porphyrin-polyamine conjugates as potential agents in photodynamic therapy
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Résumé
The synthesis of photosensitizers that specifically recognize tumoral cells constitutes a challenging step in the field of photodynamic therapy. To this end, we designed a new class of porphyrins linked to natural polyamines (spermidine, spermine). As a first step, we synthesized para and ortho-carboxypropyloxyphenyltritolylporphyrins bearing spermidine or spermine. Then, we designed two precursors, N4-aminobutylspermidineBoc2 and N4-aminobutylspermineBoc3. These derivatives have been fixed on carboxyporphyrins, protoporphyrin IX and chlorin e6. These new compounds have been characterized by MALDI spectrometry, UV-Visible and 1H NMR spectroscopy. They have been found to produce singlet oxygen. Biological activity study of these photosensitizers has been realized on K562 cell line, irradiated with fluorescent bulbs. In vitro tests of these porphyrins have shown their photocytotoxic activity and protoporphyrins-polyamines have been able to trigger early apoptotic events. Finally, preliminary results obtained with chlorin e6-polyamines, irradiated with red light, seem to show that these structures are good candidates for an application in PDT
