Thèse soutenue

Trafic intracellulaire des récepteurs de la leptine
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Auteur / Autrice : Sandrine Belouzard
Direction : Yves Rouillé
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance en 2004
Etablissement(s) : Lille 2

Résumé

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L'obésité est souvent associée à une résistance à la leptine, hormone essentielle pour la régulation des réserves énergétiques et du poids corporel. Afin d'aborder l'étude de la sensibilité des cellules à cette hormone, nous avons étudié les mécanismes régulant l'expression des deux principales isoformes de récepteurs de la leptine, OB-Ra et OB-Rb, à la surface des cellules. Exprimées en cellules HeLa, ces deux récepteurs ont des demi-vies courtes et sont détectés dans le réseau trans-golgien, dans des endosomes et à la surface des cellules. Les récepteurs de surface sont internalisés de façon constitutive, ne sont pas recyclés vers la membrane plasmique ou vers le réseau trans-golgien et sont dégradés dans les lysosomes. Nos résultats suggèrent aussi qu'une partie des récepteurs nouvellement synthétisés subit une rétention intracellulaire dépendante du domaine transmembranaire et pourrait être dégradée dans les lysosomes sans être préalablement passée par la membrane plasmique. Les mécanismes contrôlant l'endocytose ont été étudié plus précisément. L'internalisation des deux isoformes est effectuée par une voie indépendante de la clathrine. Après internalisation ils sont transportés vers des endosomes précoces. L'isoforme OB-Ra est ubiquitinée à la membrane plasmique sur les lysines 877 et 889 de son domaine cytoplasmique. La mutation des lysines en arginines inhibe l'endocytose de OB-Ra et la fusion d'une molécule d'ubiquitine à l'extrémité C-terminale du mutant restaure l'endocytose, ce qui indique que le signal d'internalisation de OB-Ra est constitué par les ubiquitines liées aux lysines 877 et 889. Finalement, nous montrons que la fusion d'une ubiquitine au récepteur de la transferrine délété de son propre signal d'internalisation redirige ce marqueur de la voie à clathrine vers une voie d'internalisation indépendante de la clathrine.