Etude des déterminants moléculaires de la sensibilité de lignées cellulaires tumorales d'origine colo-rectale à trois médicaments anticancéreux

par Delphine Meynard

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Biologie - Santé

Sous la direction de Jacques-Émile Bonnet.

Soutenue en 2004

à Bordeaux 2 .

Le président du jury était Jean-Yves Daniel.

Le jury était composé de François Doignon, Jacques Robert.

Les rapporteurs étaient Annette Kragh Larsen, Pierre Martineau.

mots clés

• Côlon -- Chimiothérapie anticancéreuse
• Fluorouracil -- Mécanisme d'action
• Oxaliplatine
• Irinotécan
• Expression génique

Résumé

Les médicaments utilisés dans le traitement des cancers colo-rectaux sont le 5-fluorouracile, l'oxaliplatine et l'irinotécan. Afin d'identifier des bases rationnelles à leur prescription, nous avons recherché les corrélations entre des profils d'expression génique et la cytotoxicité de ces médicaments. Après une étude sur les bases de données du National Cancer Institute, nous avons travaillé sur des lignées cellulaires colo-rectales en culture. Nous avons également étudié l'effet comparé de l'oxaliplatine et du cisplatine sur l'expression des gènes. Nous avons montré que le mécanisme principal de la cytotoxicité de l'oxaliplatine est lié à la formation d'adduits sur les protéines et non sur l'ADN comme pour le cisplatine, et serait dépendant du stress oxydatif basal des cellules. Grâce à l'exploration de profils d'expression génique, il est ainsi possible de mieux comprendre le mécanisme d'action de médicaments et de participer à l'élaboration de stratégies thérapeutiques originales.

Titre traduit

Study of the molecular determinants of the sensitivity of tumour colorectal cell lines to three anticancer drugs

Résumé

The main drugs used for the treatment of colorectal cancers are 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotécan. In order to identify rational bases for their prescription, we have evaluated the correlations existing between gene expression profiles and drug cytotoxicity. After a preliminary study on the databases of the National Cancer Institute, we have used a panel of human colorectal cancer cell lines in culture as a model. We have also comparatively studied the in vitro effects of oxaliplatin and cisplatin on gene expression profiles. We show that the main mechanism for oxaliplatin cytotoxicity is dependent upon formation of protein adducts, and not of DNA adducts as for cisplatin, and also depends on the basal cell oxidative stress. Exploring gene expression profiles thus allows to better understand the mechanism of action of anticancer drugs and to elaborate innovative therapeutic strategies.