Analyse des facteurs épidémiologiques immunologiques et génétiques de prédisposition au paludisme grave dans une population d'enfants vivant à Bamako

par Innocent Safeukui Noubissi

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et médicales. Biologie-Santé

Sous la direction de Alain Dessein.

Soutenue en 2004

à Bordeaux 2 .

mots clés

• Paludisme -- Épidémiologie -- Bamako (Mali)
• Paludisme -- Facteurs de risque -- Bamako (Mali)
• Paludisme -- Aspect immunologique
• Maladies infectieuses -- Chez l'enfant -- Prévention
• Cytokines
• Plasmodium falciparum

Résumé

En zone d'endémie palustre, de nombreuses études ont montré l'importance des facteurs épidémiologiques, immunologiques et génétiques dans le contrôle de l'infection à Plasmodium falciparum. Ces facteurs ont des effets quelquefois contradictoires ou varient en fonction du faciès épidémiologique de la zone. Les objectifs de notre étude, réalisée à Bamako, étaient : 1)- De rechercher des éléments en faveur d'un déterminisme génétique du paludisme grave. Ceci implique la mise en évidence d'un phénomène d'agrégation familiale des cas de paludisme grave dans cette population. 2)- D'identifier certains facteurs épidémiologiques de risque de développement d'un paludisme grave chez l'enfant. 3)- D'analyser certaines principales cytokines de la réponse immune (IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 p70et IL-13) présentes dans le sang périphérique de patients atteints de neuropaludisme ou d'anémie palustre grave. 4)- De tester l'association entre des polymorphismes situés sur le gène IL12B (codant pour l'IL-12 p40) et le paludisme grave. Cette étude a mis en évidence l'existence d'une prédisposition individuelle et familiale du neuropaludisme et de l'anémie palustre grave dans cette population de Bamako. Par ailleurs, plusieurs facteurs de risque de paludisme grave chez l'enfant ont été identifiés dans cette population de Bamako. Ces facteurs sont principalement liés à l'enfant ou à leur mère. Ainsi, à l'exception de l'histoire de la vaccination contre la fièvre jaune chez l'enfant associée à une augmentation du risque de développement d'un paludisme grave chez l'enfant, l'étude souligne l'importance de facteurs maternels, tels que la durée d'allaitement, le niveau d'éducation, la connaissance du mode de transmission du paludisme et l'existence d'une maladie chronique qui affectent significativement le risque de développement d'un paludisme grave chez l'enfant. Ces études soulignent l'importance des programmes visant à améliorer à la fois la santé et l'éducation maternelles dans le contrôle du paludisme. L'analyse de certaines cytokines dans le sang périphérique de patients a mis en évidence le rôle protecteur de l'IFN-γ contre le paludisme grave ou le décès dû au neuropaludisme. L'étude génétique met en évidence le rôle de l'IL-12 dans le déterminisme du neuropaludisme. Un polymorphisme (insertion-délétion de 4 bases) situé dans la région promotrice de l'IL12B associé à une variation du niveau d'expression du gène IL12B ou de la production d'IL12p40 ou d'IL12p70 ou du monoxyde d'azote est associé au neuropaludisme. Cette étude contribue à une meilleure compréhension de l'épidémiologie du paludisme grave et des mécanismes de résistance liés à cette infection. L'identification des facteurs épidémiologiques de risque de développement du paludisme grave chez l'enfant permettra de renforcer les stratégies de lutte contre cette infection ; celle des cytokines impliquées dans la protection contre cette maladie sera d'une aide précieuse pour l'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques ou vaccinales.

Titre traduit

Analysis of Epidemiological Immunological and Genetic Factors of Susceptibility to Severe Malaria in a Population Living in Bamako

Résumé

Several studies in endemic regions have shown the importance of epidemiological, immunological and genetic factors in the control of Plasmodium falciparum infection. The effects of these factors are sometime contradictory, or vary with epidemiological facies or the area. This study conducted in Bamako (a malaria endemic area) aims to : 1)- test whether cerebral malaria or severe malarial anaemia aggregated within families (as this is the first step towards a family-based approach to identify the environmental and genetic pathways). 2)- identify epidemiological risk factors fore severe malaria among children living in Bamako. 3)- quantify the level of some principal cytokines of immune response (IFN-γ, IL-4, IL-5, IL-12 p70 et IL-13) in the peripheral blood of patient with cerebral malaria or severe malarial anaemia. 4)- test the association between IL12B gene (coding for IL-12 p40) polymorphisms in and severe malaria. Our data suggest strong individual and familial aggregation of cerebral malaria and severe malarial anaemia in population of Bamako. In addition, several epidemiological risk factors for severe malaria have been identified in this population. With the exception of a personal yellow fever vaccination histoty which is associated with an increase risk of severe malaria, al lthe studied independent factors associated with severe malaria were directly related to child's mother : her personal health status or her knowledge, attitude and practices. Programmes aiming to improve maternal health and education may thus reduce the incidence of severe malaria in Mali as well as in neighbouring countries, and should therefore be advocated. Quantification of some cytokines in the peripheral blood highlighted the protector role of IFN-γ for severe malaria and death due to cerebral malaria. Genetic study underlines the role of IL-12 in the determinism of cerebral malaria. There is an association between cerebral malaria and an insertion-deletion of 4 bases in the IL12B promoter region ; this polymorphism has been associated with the reduce levels of IL12 p40, IL12 p70 and NO production. Together, our data provide further insight into the epidemiology of severe malaria and host mechanism of resistance to this infection. The identification of epidemiological risk factors for severe malaria will allow reinforcement of the strategies of control of this infection , definition of cytokines implicated in the protection against this disease will be an incaluable help in the elaboration of new therapeutic and vaccinal strategies.