Utilisation des hépatocytes pour extrapoler les clairances hépatiques et prédire les interactions médicamenteuses

par Nadège Blanchard

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Lysiane Richert et de Thierry Lavé.


  • Résumé

    Les données in vitro utilisées actuellement pour prédire les interactions médicamenteuses permettent dans le meilleur des cas d'obtenir des prédictions semi-quantitatives, et restent majoritairement qualitatives (Blanchard et al. , 2004). De manière à améliorer la précision des prédictions, la capacité d'hépatocytes en suspension (SH) - en présence ou en absence de sérum - à prédire la clairance hépatique in vivo, a été évaluée en utilisant des hépatocytes de rat (Blanchard et al. , sous presse) et des hépatocytes humains (Blanchard et al. , sous presse ; Blanchard et al. , soumise). Les SH sont un modèle au moins aussi prédictif que les cultures primaires d'hépatocytes (CPC), aussi bien chez le rat que chez l'homme. Les clairances prédites, en SH et en CPC, sont nettement augmentées en présence de sérum. L'utilisation d'hépatocytes humains cryoconservés en suspension (CSH) a également été évaluée. Les clairances obtenues sont similaires à celles obtenues avec les cellules fraîches ( Blanchard et al. , sous presse; Blanchard et al. , soumise). Les hépatocytes en suspension, frais ou cryoconservés, permettent d'obtenir des résultats globalement similaires aux cultures primaires. Cependant, les clairances ont toujours tendance à être sous-estimées, même en présence de sérum.

  • Titre traduit

    Use of hepatocyte to up-scale hepatic clearance and predict drug-drug interaction


  • Résumé

    Prediction of drug-drug interaction based on current apporaches are more of qualitative than quantitative nature (Blanchard et al, 2004). With the aim to improve predictions, the ability of hepatocyte in suspension (SH) - in presence and in absence of serum - were evaluated to predict in vivo hepatic clearance, with rat (Blanchard et al, in press) and human hepatocytes (Blanchard et al, in press ; Blanchard et al, submitted). Clearance predicted from hepatocytes in suspension were similar to those obtained with conventionnal primary culture (CPC), as well with rat than with human hepatocytes. Prediction of clearance obtained both in SH and in CPC are clearly increased in presence of serum. The use of cryopreserved hepatocyte in suspension was evaluated and values of clearance obtained similar to those obtained with fresh hepatocytes ( Blanchard et al. , in press ; Blanchard et al. , submitted). Results obtained with hepatocytes, as well fresh as cryopreserved hepatocytes, were similar to those obtained with primary culture of hepatocytes. However, clearance still tended to be underestimated, even in presence of serum.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (270 f.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 238-251 et en fin des articles

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  • Bibliothèque : Bibliothèque universitaire Santé (Besançon).
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  • Cote : QV.38.BLA.2004
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  • Cote : MFTH 6682

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  • Cote : 2004BESA3006
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