Le stroma dans les maladies vasculaires et malignes : 1. Physiopathologie de l'angiogénèse et développement de nouvelles stratégies anti-angiogéniques : 2. Physiopathologie des cellules stromales issues des cellules souches dans les leucémies

par Loïc Vincent

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire. Angiogénèse, pathologie vasculaire, cancers et leucémies

Sous la direction de Claudine Soria.

Soutenue en 2003

à Rouen .

mots clés

• GTPases
• Néovascularisation
• Pharmacologie cardiovasculaire
• Tumeurs -- Vaisseaux sanguins
• Leucémie aigüe

Résumé

J'ai mis en évidence l'influence de la voie de signalisation par le RhoA dans l'angiogénèse. Le mécanisme d'action est lié d'une part, à l'activation de la RhoKinase impliquée dans la formation des fibres de stress d'actine et des points d'adhésion focaux indispensables à la locomotion cellulaire et d'autre part, à l'activation de la cascade enzymatique FAK/P13-Kinase/Akt cruciale dans l'angiogénèse. En outre, nous avons développé une nouvelle stratégie de transfert de gènes anti-angiogéniques par des polyamidoamines dendrimères, stratégie qui a montré son efficacité aussi bien in vitro que in vivo dans des modèles de cancérogénèse chez la souris. La deuxième partie de mon travail a concerné l'étude du comportement des cellules stromales issues des cellules souches de moelles normales et leucémiques. Nous avons montré que, contrairement aux cellules stromales provenant de moelle normale, les cellules stromales de moelle leucémique formaient des formations tubulaires sur du matrigel.

Titre traduit

Stroma in vascular and malignant deseases : 1. Physiopathology of angiogenesis and development of new anti-angiogenic strategies : 2. Physiopathology of stromal cells from stem cells in leukemia

Résumé

In this work, the role of the cell signaling pathway of RhoA in angiogenesis has been demonstrated. The cell signalling activation is due to 1) the RhoKinase activation involved in actin stress fiber and in focal adhesion site formation necessary to cell locomotion and, 2) activation of FAK/P13-Kinase/Akt pathway involved in angiogenesis. We have also developed a strategy of anti-angiogenic gene transfer using polyamidoamine dendrimer, which has inhibited cancer and angiogenesis in vitro and in vivo. The role of stromal cells from stem cells on leukaemia process has been studied. We have shown that stromal leukemic cells formed tubular structure on matrigel whereas normal bone marrow stromal cells did not.