Régulation de l'expression et/ou de l'activation de la Gélatinase A par deux peptides issus de la thrombospodine et de l'élastine : Implication dans l'invasion tumorale et angiogénèse

par Arnaud Robinet

Thèse de doctorat en Médecine. Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Georges Bellon.

Soutenue en 2003

à Reims .

mots clés

• Thrombospondine-1 -- Dissertations universitaires comme sujet
• Élastine -- Dissertations universitaires comme sujet
• Matrice extracellulaire -- Dissertations universitaires comme sujet
• Cancer
• Néovascularisation pathologique -- Dissertations universitaires comme sujet
• Gelatinases -- Dissertations universitaires comme sujet

Résumé

La @protéolyse de la matrice extracellulaire est une étape importante dans l'invasion tumorale et l'angiogénèse. Cette protéolyse matricielle est effectuée par de nombreuses enzymes. Sont particulièrement impliquées les métalloprotéinases matricielles et notamment les gélatinases (MMP-2 et MMP-9). Cette dégradation aboutit à la fragmentation des protéines matricielles pouvant donner de petits peptides possédant certaines activités biologiques (Matrikines). Ce travail s'est intéressé à la régulation de la gélatinase A ou MMP-2 par deux peptides issus de la thrombospondine-1 (GGWSHW) et de l'élastine (VGVAPG) dans l'invasion tumorale et l'angiogénèse. Un système de régulation par interaction avec la TSP-1 impliquant le récepteur LRP dans les cellules HT1080 issues de fibrosarcomes a été mis en évidence. En effet, il a été observé par résonance plasmonique de surface, une interaction entre la TSP-1 et le domaine CBD123 de la MMP-2. Cette interaction est inhibée par compétition en présence des séquences GGWSHWSPWSS et GGWSHW (motifs présents dans les domaines TSRs de la TSP-1), ce qui se traduit par une augmentation de la quantité et de l' activation de la MMP-2 dans les milieux conditionnés. Ceci a pour conséquence une augmentation de l'invasivité des cellules HT1080. Il a été également montré une régulation de l'expression et de l'activation de la MT1-MMP et de la MMP-2 par les peptides d'élastine dans le processus angiogénique. La présence de peptides d'élastine ou du peptide VGVAPG a pour effet d'engendrer une accélération du processus angiogénique faisant intervenir la MT1-MMP et la MMP-2. L'expression et l'activation de ces deux métalloprotéinases sont augmentées en présence de kappa élastine ou du peptide VGVAPG. Cet effet observé en présence des peptides d'élastine implique le récepteur S-Gal (EBP), en effet en présence de lactose, nous observons une inhibition totale du phénomène. Le contrôle de ces différents types de régulation apparaît comme une cible thérapeutique importante dans le traitement de diverses pathologies. Ces travaux montrent un rôle essentiel des Matrikines dans la régulation d'enzymes protéolytiques et plus particulièrement dans celle de la gélatinase A dans les modèles étudiés.

Titre traduit

Expression and regulation of matrix metalloproteinase 2 by two peptides from thrombospondin-1 and elastin: implication in angiogenesis and tumor invasion

Résumé

Neoangiogenesis, the formation of new blood capillaries from preexisting vessels, plays an important role in a number of physiological and pathological processes, particularly in tumor growth and metastasis. Extracellular proteolysis by matrix metalloproteinases or other neutral proteinases is an absolute requirement for initiating tumor invasion and angiogenesis. Cryptic segments or preexisting domains within larger proteins, most of them belonging to the extracellular matrix, can be exposed by conformational changes and/or generated by partial enzymatic hydrolysis. They can positively or negatively regulate important functions of endothelial cells including adhesion, migration, proliferation, cell survival and cell-to-cell interactions. Such regulations by cryptic segments and proteolytic fragments led to the concept of matricryptins and matrikines, respectively. Matrix metalloproteinases and matrikines in conjunction with other pro -or anti- angiogenic factors might act in concert at any step of the angiogenesis process. A number of matrikines have been identified as potent anti-angiogenic factors, which could provide a new alternative to anti-proteolytic strategies for the development of anti-angiogenic therapeutic molecules aimed at inhibiting tumor growth and metastasis. Some of them are currently being investigated in clinical trials.