Thèse soutenue

Régulation transcriptionnelle du gène de la phospholipase A2 sécrétée de type IIA dans les cellules musculaires lisses d'aorte de rat : implication dans l'athérosclérose
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Auteur / Autrice : Valérie Antonio
Direction : Michel Raymondjean
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Signalisation cellulaire, endocrinologie et reproduction
Date : Soutenance en 2003
Etablissement(s) : Paris 11
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
Jury : Président / Présidente : Michaël Schumacher
Examinateurs / Examinatrices : Michaël Schumacher, Jean-Marc Lobaccaro, Lhousseine Touqui, Ewa Ninio, Denise Paulin
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marc Lobaccaro, Lhousseine Touqui

Mots clés

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Résumé

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L'athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique de la paroi vasculaire déclenchant de multiples mécanismes moléculaires et cellulaires. L'activation subséquente des cellules musculaires lisses (CML) représente un processus pré-requis dans la formation évolutive de la lésion. Elle s'accompagne d'une forte expression de la phospholipase A2 sécrétée de type lIA (PLA2-IIA), responsable d'une accumulation de médiateurs lipidiques de l'inflammation et de lipides intracellulaires au niveau des plaques d'athérome. Le clonage du promoteur de la PLA2-IIA de rat et l'étude fonctionnelle de sa régulation transcriptionnelle dans les CML d'aorte de rat en culture primaire a permis d'identifier les mécanismes moléculaires responsables de la surexpression de la PLA2-IIA dans ces cellules. Nous avons montré que la région [-488; +46] du promoteur est responsable de l'activation synergique de l'interleukine 1β(IL-1β) et de l'AMPc observée sur le gène endogène de la PLA2-IIA dans les CML. Cette synergie d'action est due à la coopération des facteurs de transcription C/EBPβ/δ, dont la fixation sur un élément distal du promoteur (C/EBP1) est induite par l'AMPc, et des facteurs NF-KB et Ets dont la fixation, respectivement sur un élément distal [-184;-180] et sur l'élément NF-KB131 [-141;-131], est induite par l'IL-1β. L'activation du facteur Ets par l'IL-lest relayée par la voie Ras. Nous avons également identifié de nombreux éléments de réponse pour différents facteurs de transcription (NFl, USF, AP-l; AP-2, YYl et Spl) dont la fixation constitutive semble indispensable à l'activation de la PLA2-IIA. Par ailleurs, nous avons montré que les oxystérols, dérivés oxydés du cholestérol, et le 9-cis acide rétinoïque, en activant la fixation des hétérodimères LXR/RXR sur un élément LXRE du promoteur, augmentent de manière synergique la production de PLA2-IIA dans les CML. Cette activation est augmentée par la fixation sur le promoteur d'un récepteur nucléaire LRH-1 qui en interagissant avec LXR pourrait contribuer au recrutement de co-activateurs. En conclusion, l'organisation du promoteur de la PLA2-IIA de rat est un modèle de "transcriptosome" d'un gène de l'inflammation inductible par de nombreux effecteurs comme l'IL-1β, l'AMPc et les oxystérols impliqués dans la progression de l'athérosclérose.