Synthèse de glycomimétiques en série imino-C-glycoside
par Guillaume Godin
Thèse de doctorat en Conception, synthèse, analyse et structure de composés d'intérêt biologique
Sous la direction de Olivier R. Martin.
Soutenue en 2003
à Orléans .
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Résumé
Les imino-C-glycosides sont des glycomimétiques possédant deux grandes modifications structurales : la substitution de l'atome d'oxygène endocyclique par un atome d'azote et le remplacement de l'oxygène en position anomérique par un carbone. L'intérêt de ces molécules repose sur leur stabilité et la faculté de l'atome d'azote à se protoner en milieu physiologique offrant ainsi de fortes interactions avec les glycosidases, enzymes responsables de l'hydrolyse des oligosaccharides. Leurs isomères de position, les iminosucres N-alkylés, ont montré que l'inhibition de ces enzymes pouvait permettre le traitement symptomatique du diabète (GlysetTM) et de la maladie de Gaucher (ZavescaTM). Dans le but de développer des inhibiteurs potentiels de glycosidases, nos travaux ont porté sur l'élaboration d'une stratégie générale de synthèse des imino-C-glycosides en série D-gluco de configuration a ou b à partir d'un même synthon. Cette méthodologie est fondée sur l'addition stéréocontrôlée d'organométalliques sur une imine préparée à partir du L-sorbose et d'une réaction d'amination réductrice diastéréosélective d'aminocétones. La synthèse conduit aux a et b-1-C-alkyle-nojirimycines pures en 11 étapes et des rendements de 26 à 41%. Nous avons étendu cette synthèse au premier exemple d'un b-iminophosphonate. Les activités biologiques des ces composés se sont révélées plus intéressantes que celles des dérivés N-alkyles en terme d'inhibition et de sélectivité sur les glycosidases. Ainsi, le meilleur composé synthétisé, portant une chaîne octyle, présente une IC50 de 90 nM sur une a glucosidase intestinale du rat.
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Titre traduit
Synthesis of glycomimetics in imino-C-glycosides serie
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