Structure moléculaire et régulation de nouveaux canaux potassiques à deux domaines P sensibles au PH

Molecular structure and regulation of novel PH sensitive 2P potassium channels

• Auteur / Autrice : Christophe Girard
• Direction : Michel Lazdunski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Nice

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pancréas

Annexines

Canaux potassiques

Résumé

Les canaux potassiques à deux domaines P (K2P) participent à l'établissement et au maintien du potentiel de repos des cellules ainsi qu'à la phase de repolarisation des potentiels d'action. Parmi ces canaux (15 gènes actuellement recensés chez l'homme), nous nous sommes intéressés à ceux dont l'activité est sensible aux variations du pH extracellulaire : les canaux TASK et TALK. Nous avons cloné et caractérisé deux nouveaux canaux, appelés TALK1 et TALK2, dont la présence quasi-exclusive dans le pancréas et la sensibilité aux variations de pH extracellulaire suggèrent qu'ils pourraient jouer un rôle important dans la régulation de la sécrétion de diverses hormones. La régulation de l'activité des canaux K2P par divers neurotransmetteurs s'accompagne de profonds changements de l'excitabilité cellulaire. L'étude des voies de transduction sous-jacentes à l'inhibition de plusieurs de ces canaux par les récepteurs métabotropiques au glutamate de Groupe I nous a permis de montrer que leur régulation est complexe et met en jeu une variété de seconds messagers tels que le PIP2, l'IP3 et le DAG. Enfin, nous avons identifié un premier partenaire des canaux K2P dont l'interaction avec le canal TASK1 est requise pour permettre son expression à la surface des cellules. Cette protéine, appelé p11, est un membre de la famille des protéines S100 qui présente la particularité de s'associer avec une sous-unité de la famille des annexines, l'annexine II. L'ensemble de nos travaux, en contribuant à une meilleure connaissance de la régulation de l'activité des canaux à deux domaines P sensibles aux variations de pH, devrait faciliter l'étude de leurs rôles physiologiques.

Two P-domain potassium channels (K2P channels) control the cell membrane resting potential and contribute to the repolarization phase of action potentials. Amongst K2P channels (15 subunits have been cloned to date), we have studied TASK and TALK channels which are sensitive to variations in extracellular pH. We have cloned and characterized two novel channels, called TALK1 and TALK2, whose expression in the pancreas and sensitivity to extracellular pH variations suggest that they could play an important role in the secretion of various hormones. Regulation of K2P channels by various neurotransmitters should profoundly affect cellular excitability. We have explored the transduction mechanisms responsible for GroupI metabotropic receptors inhibition of K2P channels. We show that regulation of K2P channels is a complex mechanism which involves various second messengers such as PIP2, IP3 and DAG. Finally, we have identified one of the first auxiliary subunits of K2P channels whose interaction with the TASK1 subunit is required to allow the expression of the channel at the cell surface. This protein, called p11, is a member of the S100 protein family and is able to interact with annexine II. By contributing to a better understanding of the regulation of acid-sensitive K2P channels, our results could help to clarify their physiological roles.