Caractérisation de deux protéines impliquées dans les étapes précoces de la différenciation adipocytaire : ACLP (rôle dans la transdifférenciation de préadipocytes en cellules de muscle lisse) et PTX3 (rôle dans la relation obésité-inflammation)

par Anissa Abderrahim-Ferkoun

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Gérard Ailhaud.

Soutenue en 2003

à Nice , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) .

mots clés

• Adipocytes
• Cytokines

Résumé

Le tissu adipeux sécrète un nombre important de cytokines et d’hormones tels que le TNFα, l’IL-6, PAI-1, l’haptoglobine et l’angiotensinogène qui jouent un rôle prouvé dans l’état d’inflammation chronique caractéristique de l’obésité ainsi que dans les complications associées à ce syndrome telles que le diabète de type II, l’athérosclérose et l’hypertension artérielle. Le processus de différenciation adipocytaire est un phénomène complexe et séquentiel qui se traduit par l’activation de plusieurs dizaines de gènes. Les événements tardifs commencent à être bien connus, en revanche les événements plus précoces, qui caractérisent l’engagement de la cellule précurseur, le préadipocyte, non sont toujours pas élucidés. L’objectif de mon travail de thèse a été de caractériser deux protéines impliquées dans les étapes précoces de la différenciation adipocytaire : PTX3 et ACLP. L’expression de ces deux protéines est restreinte à la partie stroma vasculaire du tissu adipeux contenant les précurseurs. De plus, leur expression est régulée négativement au cours de la conversion adipocytaire de lignées préadipocytaires en culture. PTX3 est une protéine de l’inflammation, dont l’expression et la sécrétion par le tissu adipeux peuvent être induites après stimulation par le TNFα. L’expression de cette protéine est élevée dans le tissu adipeux de souris génétiquement obèses et diabétiques par rapport à des souris contrôles. Ces résultats permettent d’identifier PTX3 comme un effecteur supplémentaire dans l’état d’inflammation chronique, caractéristique de l’obésité. ACLP (Aortic Carboxypeptidase-Like Protein) est une protéine de la matrice extracellulaire dont l’expression est régulée positivement au cours de la différenciation des cellules de muscle lisse vasculaire. La surexpression de cette protéine dans des cellules préadipocytaires a pour effet, non seulement d’inhiber leur conversion adipocytaire mais également d’induire leur transdifférenciation en cellules ayant des caractéristiques de muscle lisse. Il s’agit là de la première démonstration de transdifférenciation de préadipocytes en cellules de muscle lisse. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives en termes de thérapie cellulaire dans les pathologies qui touchent les organes composés de muscle lisse.

Titre traduit

Characterization of two proteins involved in early steps of adipose differentiation : ACLP (transdifferentiation of preadipose cells into smooth muscle-like cells) and PTX3 (relation obesity-inflammation)

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Résumé

Adipose tissue secretes an important number of cytokines and hormones such as le TNFα, IL-6, PAI-1, haptoglobin and angiotensinogen, that play an important role in low inflammatory state which characterize obesity and associated diseases such as type II diabetes, atherosclerosis and hypertension. Adipose cell differentiation is multistep process characterized by sequential of events during which many genes are activated. The late events of adipogenesis become well known but the early events which lead to the commitment of precursor cells to preadipocyte, are not yet elucidated. The aim of my work was to characterize the expression of two proteins involved in the early steps of adipogenesis : PTX3 and ACLP. Expression of these two proteins is restricted to stroma vascular cell fraction of adipose tissue containing preadipocytes. Moreover, their expression is down regulated upon adipose conversion of preadipocyte lines in culture. PTX3 is an inflammatory protein, whose expression and secretion can be reinduced upon exposure to le TNFα. PTX3 mRNA are found to be higher in adipose tissue of genetically obese mice versus control mice. The result identifies a novel effector in the low inflammatory state which characterizes obesity. ACLP (Aortic Carboxypeptidase-Like Protein) is a secreted protein associated with the extracellular matrix whose expression is induced during smooth muscle cell differentiation. Overexpression of this protein in preadipose cells inhibits their adipose differentiation and promotes their transdifferentation into smooth muscle-like cells. This is the first report of this type of transdifferentiation. These results open new perspectives for cytotherapy of organs composed by smooth muscle cells.