Mécanismes d'action de la cathepsine-D dans le cancer du sein

par Murielle Glondu

Thèse de doctorat en Endocrinologie moléculaire et cellulaire. Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Emmanuelle Liaudet-Coopman.

Soutenue en 2003

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .

mots clés

• Cancer du sein
• Cathepsine D
• Tumeurs du sein
• Cathepsine D

Résumé

LA CATHEPSINE-D (CATH-D), ASPARTYL PROTEASE LYSOSOMALE, EST SUREXPRIMEE ET HYPERSECRETEE PAR LES LIGNEES CELLULAIRES HUMAINES DE CANCER DU SEIN. EN CLINIQUE, CETTE PROTEASE EST UNE FACTEUR DE MAUVAIS PRONOSTIC DANS LES CANCERS DU SEIN ASSOCIE A UN RISQUE AUGMENTE DE RECIDIVES. NOUS AVONS ETUDIE LE ROLE DE LA CATH-D DANS LA PROGRESSION TUMORALE ET METASTATIQUE DANS LA LIGNEE HUMAINE DE CANCER DU SEIN MDA-MB-231. L'INHIBITION DE SON EXPRESSION ENDOGENE PAR DES ARNs ANTISENS ANTI-CATH-D A ETE CORRELEE A UNE DIMINUTION DE LA PROLIFERATION CELLULAIRE IN VITRO ET DE LA CROISSANCE TUMORALE ET METASTATIQUE IN VIVO DES CELLULES MDA-MB-231, INDIQUANT LE ROLE LIMITANT DE CETTE PROTEASE DANS LA PROGRESSION DES CANCERS DU SEIN. NOUS AVONS EGALEMENT DETERMINE SI LA CATH-D AGISSAIT COMME UNE PROTEASE OU COMME UNE PROTEINE LIGAND POUR STIMULER LA PROLIFERATION CELLULAIRE ET LA CROISSANCE TUMORALE, EN GENERANT PAR MUTAGENESE DIRIGEE DU SITE CATALYTIQUE ASPARTIQUE EN ASPARAGINE UNE FORME MUTEE DE LA CATH-D HUMAINE DEPOURVUE D'ACTIVITE ENZYMATIQUE. CE MUTANT SUREXPRIME PAR TRANSFECTION STABLE DANS LE MODELE TUMORAL DE RAT 3Y1-Ad12 PRESENTE UNE ACTIVITE MITOGENE IN VITRO ET IN VIVO COMPARABLE A CELLE DE LA CATH-D SAUVAGE. LA CATH-D POURRAIT DONC AGIR COMME PROTEINE LIGAND INDEPENDAMMENT DE SON ACTIVITE PROTEOLYTIQUE. DE PLUS, NOUS AVONS MONTRE QUE LA CATH-D AFFECTE DE NOMBREUSES ETAPES DE LA PROGRESSION TUMORALE, LA PROLIFERATION, L'ANGIOGENESE ET L'APOPTOSE, DANS LE MODELE 3Y1-Ad12. FINALEMENT, POUR ETUDIER LE ROLE POTENTIEL DE LA CATH-D A DES ETAPES PRECOCES DE LA CANCEROGENESE MAMMAIRE, NOUS AVONS SUREXPRIME LA CATH-D HUMAINE DANS LA LIGNEE HUMAINE NON TUMORALE HMT-3522/S1 ISSUE D'UNE MASTOPATHIE BENIGNE. NOS RESULATS INDIQUENT QU'A UN STADE NON TUMORAL, LA CATH-D SUREXPRIMEE D'UN FACTEUR TROIS NE STIMULE PAS LA PROLIFERATION CELLULAIRE IN VITRO ET LA CROISSANCE TUMORALE IN VIVO, MAIS INDUIT LA CROISSANCE EN ABSENCE D'ANCRAGE DES TRANSFECTANTS HMT-3522/S1. CES TRAVAUX SONT DECISIFS POUR LE CHOIX DE NOUVELLES STRATEGIES THERAPEUTIQUES BASEES SUR L'INHIBITION D'EXPRESSION OU D'ACTION DE LA CATH-D.

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