Etude des réactions de métallation des acides ortho, meta et para halo (F, CI, Br)benzoï̈ques non protégés par des bases alkyllithiées et par des amidures de lithium stériquement encombrés

Study of deprotonation reactions of unprotected ortho, meta and para halo (F, CI, Br)benzoic acids with alkyllithium bases and sterically hindered lithium amides

• Auteur / Autrice : Frédéric Gohier
• Direction : Jacques Mortier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie fine
• Date : Soutenance en 2003
• Etablissement(s) : Le Mans

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lithium -- Composés organiques

Acides carboxyliques

Résumé

L'objectif de ces travaux est d'étudier les réactions de déprotonation des acides ortho, méta et para halo(tluoro, chloro, bromo)-benzofques en présence d'amidures de lithium et de bases alkylithiées. La métallation des acides 3-halobenzofques en présence de LTivIP conduit au 3-halo-2-lithiobenzoate de lithium. Les acides 2 et 4-halobenzoi͏̈ques offrent deux sites de déprotonation qui peuvent être métallés en utilisant la base adéquate. L'utilisation de s-BuLi (concept CIPE, déprotonation cinétique) conduit à une déprotonation en ortho du carboxylate, alors qu'en présence de LTMP, la métallation est basée sur les effets électroniques des substituants sur le cycle aromatique. Dans ce cas, l'atome de fluor est un meilleur Groupement orienteur que le carboxylate, et la métallation est constatée en 3 pour les acides 2-fluoro et 4-fluorobenzoi͏̈ques. En présence des atomes de brome et de chlore, les rendements de déprotonation sont faibles et la métallation s'effectue en ortho du carboxylate. Pour les acides 2-chloro, 4-chloro et 2-bromobenzoi͏̈ques, le lithien s'isomérise en ortho de l'haloaène, la molécule étant plus stable. Une élimination de LiX liée aux conditions de température, conduit à la formation de benzynes auxquels s'additionne le LTMP. Les acides 3-(2,2,6,6-tétrarnéthylpipéridyl) et 4-(2,1,6,6-tétrarnéthylpipéridyl)benzofques sont obtenus comme sous-produits. Enfin, après optimisation des conditions de déprotonation, des acides 3-fluoro, 3-chloro et 3-brornobenzoi͏̈ques 2- substitués, des acides 2-chlorobenzoi͏̈ques 6-substitués ainsi que des acides 4-fluorobenzoi͏̈ques 3-substitués ont été synthétisés par piégeage des anions intermédiairement formés par différents électrophiles (alkyles, halogènes, aldéhydes).

This work deals with the study of the deprotonation reaction of halo (F, Ci, Br) benzoic acids with lithium amides and alkyllithium bases. Metalation of 3-halobenzoic acids with LTLMP affords lithium 3-halo-2-lithiobenzoates which can be quenched by different electrophiles. 2 and 4-halobenzoic acids have two potentiel deprotonation sites which can be lithiated by the adequat bases. Use of s-BuLi provides deprotonation in the position ortho to the carboxylate white with lithium 2,2,6,6-tetrarnethylpiperidide (LTMP), metalation is directed by electronic effects of substituants. The fluorine atom is a better directing group than carboxylate, and metalation is observed in position 3 for 2-fluoro and 4-tluorobenzoic acids. With bromine and chlorine atorns, deprotonation yields are low and metalation occurs ortho to the carboxylate. For 2-chloro, 4-chloro and 4-bromobenzoic acids, an isomérisation of the metalated intermediate to the ortho position of the halogen atom provides a more stable molecule. Lix (X =F, ci, Br) élimination affords benzynes. LTMP added to the triple bond and provides (2,2,6,6-tetramethylpiperidyl)benzoic acid and 4-(2,2,6,6-tetramethylpiperidyl)benzoic acid as by-products. General and conveniant routes to 2-substituted-3-bromolchlorolfluorobenzoic acids, 6-substituted-2-chlorobenzoic acid and 3-substituted-4-fluorobenzoic acid have been devised using the ortho metalation protocol.