Thèse soutenue

Mécanismes moléculaires des dégénérescences de cellules rétiniennes et protection pharmacologique par le Diltiazem
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Auteur / Autrice : Géraldine Deschamps
Direction : Serge Picaud
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie. Pharmacologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance en 2002
Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les pathologies de la rétine se définissent en deux groupes, l'un touchant les photorécepteurs (rétinopathies pigmentaires et dégénérescences maculaires), l'autre touchant les neurones de la rétine interne (accidents cardiovasculaires, décollements rétiniens et glaucomes). Bien que les processus dégénératifs soient différents, nous avons examiné si il existe des mécanismes communs et en particulier si le diltiazem, un bloqueur des canaux calciques et dépendants du GMPc pouvait avoir un effet neuroprotecteur. Sur des modèles de rétinopathies pigmentaires, une augmentation anormale de GMPc est corrélée à la dégénérescence des photorécepteurs et ce GMPc peut être toxique pour les photorécepteurs. Sur des explants rétiniens de rat ou de souris rd, nous avons montré que le diltiazem peut supprimer ou limiter cette toxicité. Par contre le vérapamil, un simple bloqueur des canaux Ca2+, ne présente pas d'effet neuroprotecteur. Ces résultats suggèrent que la dégénérescence des photorécepteurs est liée à l'activation des canaux dépendants du GMPc. L'étude des pathologies de la rétine interne a été poursuivie sur un modèle d'excitotoxicité, en incubant des cultures rétinienne avec du glutamate. Le diltiazem induit une protection des neurones suggérant que l'activation des canaux calciques pourrait participer à la mort neuronale. In vivo, lors d'une ischémie rétinienne, l'injection de diltiazem conduit à la survie des cellules ganglionnaires. Ces travaux indiquent que l'activation des canaux calciques pourrait contribuer à la mort des neurones de la rétine interne. En conclusion, nous avons montré que l'activation des canaux calciques ou dépendants du GMPc pouvait induire la mort neuronale. Par conséquent, le diltiazem, qui agit sur ces deux cibles, pourrait avoir un intérêt thérapeutique aussi bien pour les rétinopathies pigmentaires que pour les pathologies de la rétine interne. La validation thérapeutique nécessitera le développement d'application locale.