Effets de la L-DOPA, du piribédil et de l'inhibition du VMAT2 sur la neurotoxicité induite par le MPP+ ou la 6-OHDA, chez le rongeur

Effects of L-DOPA, piribedil and inhibition of the Vesicular Monoamine Transporter 2 on 6-OHDA and MPP+ induced neurotoxicity in rodents

• Auteur / Autrice : Carine Cléren
• Direction : Jean Costentin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Agents neurotoxiques

Dopamine

Piribédil

Maladie de Parkinson

Hypothermie

Synapses

Mots clés libres

Vésicules synaptiques

Résumé

L'hydroxy-6-dopamine (6-OHDA) et le méthyl-4-phénylpyridinium (MPP+) sont deux neurotoxines qui, injectées chez la souris, induisent une lésion massive (>50%) des neurones dopaminergiques nigro-striataux, constituant ainsi des modèles murins de la maladie de Parkinson. En clinique, la L-DOPA demeure le meilleur traitement symptomatique de cette maladie. Nous avons observé qu'une injection aigue͏̈ de L-DOPA chez la souris potentialisait la toxicité induite par la 6-OHDA alors qu'elle prévenait la toxicité induite par la 6-OHDA alors qu'elle prévenait la toxicité induite par le MPP+. Contrairement à la 6-OHDA, le MPP+ n'a pas lésé les neurones noradrénergiques de l'hypothalamus. La réduction d'efficacité de la L-DOPA au cours des années de son utilisation et l'apparition d'effets indésirables a contribué à la prescription d'agonistes dopaminergiques dans les phases précoces de la maladie. Nous avons observé que la co-administration de L-DOPA et d'un agoniste direct des récepteurs dopaminergiques de type D2, le piribédil, ne prévenait pas l'effet potentialisateur exercé par la L-DOPA sur la toxicité induite par la 6-OHDA. Ensuite, nous avons étudié les effets d'une administration aigue͏̈ ou chronique, chez le rat ou la souris. Nous n'avons pas trouvé d'effet protecteur du piribédil ; cependant, nous avons observé qu'une administration aigue͏̈ de piribédil augmentait le taux de liaison striatale de l'[3H]mazindol. Enfin, en recherchant ce qui pouvait différencier les mécanismes neurotoxiques des deux toxines et expliquer les effets opposés de la L-DOPA, nous avons remarqué l'absence d'études consacrées à la capture vésiculaire de la 6-OHDA. Nous avons montré que la capture vésiculaire de la 6-OHDA, comme celle du MPP+, protégeait les neurones de leur toxicité. Cette dernière étude nous a également permis de montrer qu'une forte hypothermie prévenait à la fois les effets neurotoxiques du MPP+ et ceux de la 6-OHDA.

6-hydroxydopamine (6-OHDA)and 1-methyl-4-phenylpiridinium (MPP+) are two neurotoxins which injected in mice, induce marked lesions (>50%)of nigro-striatal dopaminergic neurons, thus constituting murine models of Parkinson's disease. In human, L-DOPA remains the best symptomatic treatment of this disease. We observed that an acute injection of L-DOPA in mice, worsened 6-OHDA induced toxicity while it prevented MPP+ induced toxicity. Contrary to 6-OHDA, MMP+ did not damage hypothalamic noradrenergic neurons