Elaboration et évaluation des propriétés biologiques de différents systèmes hétérocycliques oxygénés et azotés

par Franck Lepifre

Thèse de doctorat en Chimie et physicochimie des composés d'intérêt biologique

Sous la direction de Gérard Coudert.

Soutenue en 2002

à Orléans .

mots clés

• Anticorps antitumoraux
• Chimie des composés hétérocycliques

Résumé

En dépit de la découverte de nouvelles molécules antitumorales et de la mise au point de nouveaux traitements, le cancer reste une des principales causes de décès dans les pays développés ; la recherche de nouveaux agents anticancéreux plus spécifiques et moins toxiques demeure donc une priorité en ce domaine. Des travaux antérieurs réalisés au laboratoire ont montré que des composés polycycliques à structure benzodioxinique et phénoxazinique possédaient une activité antitumorale prometteuse. Dans le prolongement de cette étude, nous avons élaboré un composé puissant en terme d'inhibition de la prolifération cellulaire aussi bien in vitro (L1210) qu'in vivo (P388). Parallèlement à cette étude, des N-arylbenzoxazolinones et leurs analogues 4-aza ont été préparés et testés in vitro sur les récepteurs PPARs. Ces derniers, régulant la masse des tissus adipeux, constituent des cibles moléculaires dans le traitement de la dyslipidémie, de l'artériosclérose, de l'obésité, du diabète non insulino-dépendant, du cancer, de l'hypertension et de l'infertilité. Un agoniste PPAR? sélectif puissant a pu ainsi être mis en évidence. Ce résultat offre l'opportunité d'étudier le récepteur PPAR?, dont l';ubiquité donne peu d'indices sur ses différentes fonctions. Tous ces composés ont été préparés en faisant appel principalement à des réactions de couplage catalysées par le palladium (0) de type Stille, Suzuki et Sonogashira, et à des réactions de cycloaddition de Diels-Alder. Une extension nouvelle de la réaction de Suzuki mettant en jeu des phosphates vinyliques a été, en particulier, développée et valorisée. Les réactions de couplage, appliquées à divers phosphates vinyliques, ont permis l'élaboration d'ène-carbamates substitués en ? de l'azote, et l'obtention d'hétérocycles azotés de tailles variées. L'étude de la réactivité de ces ène-carbamates a été exploré et une réaction de carbolithiation particulièrement attrayante a été mise en évidence.

Titre traduit

Synthesis and evaluation of the biological properties of various oxygen and nitrogen containing heterocycles

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