Rôle de l'hétérodimère récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes gamma (PPARγ) / récepteur X des rétinoi͏̈des (RXR) au cours de l'inflammation intestinale

par Laurent Dubuquoy

Thèse de doctorat en Médecine. Immunologie

Sous la direction de Pierre Desreumaux.

Soutenue en 2002

à Lille 2 .

mots clés

• Côlon -- Maladies
• Intestins -- Inflammation
• Cellules épithéliales
• Ligands (biochimie)
• Maladies du côlon
• Maladies inflammatoires intestinales
• Ligands

Résumé

Le récepteur activé par le proliférateur des péroxysomes g (PPARg) est un récepteur nucléaire fortement exprimé dans le tissu adipeux et jouant un rôle crucial dans la différenciation adipocytaire. Des taux élevés de PPARg ont récemment été détectés dans le côlon. Pour être fonctionnel, PPARg doit former un hétérodimère avec le récepteur X des rétinoïdes (RXR). En réponse à la fixation de ligands, l'hétérodimère RXR/PPARg reconnaît son élément de réponse et active la transcription de nombreux gènes. PPARg a récemment été impliqué dans l'inflammation. Le but de notre travail était d'étudier le rôle et la régulation de PPARg au niveau du côlon au cours de processus inflammatoires. Notre étude a montré que le traitement de souris par des agonistes de PPARg et de RXR (rexinoïdes) diminuait significativement les lésions de colite induites chez la souris par un agent chimique (TNBS). La susceptibilité accrue des souris PPARg +/- et RXRa +/- confirmait le rôle anti-inflammatoire de l'hétérodimère RXR/PPARg. L'existence d'un effet synergique anti-inflammatoire des agonistes de PPARg et RXR ouvre de nouvelles perspectives encourageantes pour la prise en charge thérapeutique des pathologies inflammatoires coliques. La rectocolite hémorragique (RCH) et la maladie de Crohn (MC) sont deux maladies inflammatoires intestinales (MICI) dont l'étiologie est inconnue. Nous avons observé un déficit d'expression de PPARg par les cellules épithéliales coliques de patients atteints de RCH par rapport à des patients atteints de MC et des témoins. Nous avons montré que les bactéries intestinales ainsi qu'un de leur récepteur (TLR-4), augmentaient l'expression de PPARg dans le côlon. Ces résultats mettent en évidence que PPARg pourrait être un nouveau facteur de régulation de l'inflammation induite par les bactéries au niveau colique à l'origine de nouvelles pistes physiopathologiques dans la RCH.

Résumé

The peroxisome proliferator-activated receptor g (PPARg) is a nuclear receptor which is highly expressed in adipose tissue where it has a crucial role in adipogenesis. Recently, new sites of PPARg expression have been described especially in colon mucosa and new functions have been attributed in the regulation of inflammation. To activate transcription, PPARg requires heterodimerization with the retinoid X receptor (RXR). Proof of a role for the RXR/PPARg heterodimer in intestinal inflammation was limited to pharmacological studies demonstrating the efficacy of PPARg agonists. In a first study, we evaluated the involvement of both RXR and PPARg in intestinal inflammation. To this aim, colitis was induced by intra-rectal administration of trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) in mice. The intensity of colitis was evaluated in PPARg +/- and RXRa +/- mice and also after administration of selective RXR (rexinoid) and PPARg agonists. The intensity of colitis was evaluated by macroscopic and histologic scores and quantification of inflammatory mediators and the signaling pathway activation. Those experiments revealed that PPARg +/- and RXRa +/- mice both displayed an increased susceptibility to TNBS-induced colitis compared to WT mice. Colitis was significantly reduced by the administration of both PPARg and RXR agonists, reflected by increased survival rates and an improvement of the different biological parameters. When co-administered, a synergistic effect of PPARg and RXR ligands was observed. This first demonstration that RXR plays a role in intestinal homeostasis, as well as PPARg, opens a new field of investigation in a therapeutic point of view. Since PPARg is mainly expressed in the colon where bacteria are numerous, we hypothesized that intestinal flora and more particularly the major LPS receptor TLR-4 may modulate PPARg expression by colon epithelial cells. PPARg expression and gene were studied in patients with Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC), two inflammatory bowel diseases (IBD) resulting from an abnormal immune response against bacteria. Intestinal flora and TLR-4 induced PPARg expression in colon epithelial cells. While PPARg levels appeared normal in CD and controls, UC patients displayed an impaired expression of PPARg confined to colon epithelial cells without mutation in the PPARg gene. These data suggest that PPARg could be a new marker to diagnose UC and fueled speculations about the roles of this nuclear receptor in the physiopathology of UC.