Transfert de gène dans les cellules souches hématopoi͏̈étiques humaines : application à la thérapie génétique de la porphyrie érythropoi͏̈étique congénitale

Gene transfer in hematopoietic stem cells : application to the gene therapy of erythropoietic congenital porphyria

• Auteur / Autrice : Fabien Geronimi
• Direction : Hubert Huard de Verneuil
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques et médicales. Biologie - Santé
• Date : Soutenance en 2002
• Etablissement(s) : Bordeaux 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Génétique

Transfert génétique

Thérapie génique

Porphyries

Cellules souches hématopoïétiques

Résumé

Le transfert de gène thérapeutique dans les maladies hématologiques monogéniques représente une alternative possible à la greffe de moelle osseuse allogénique. La porphyrie érythropoiétique congénitale (PEC), atteinte principalement hématopoiétique, est due à un déficit en uroporphyrinogène III synthase (UROS), enzyme catalysant la quatrième étape de la biosynthèse de l'hème. Cette pathologie est caractérisée par l'accumulation de composés non métabolisables et toxiques pour la cellule, les porphyries de type I. Avant d'envisager un protocole clinique de thérapie génique, une étude préalable est actuellement menée visant à corriger le phénotype pathologique dans des cellules hématopoiétiques porphyriques humaines, à l'aide d'un transfert de gène par un vecteur rétroviral ou lentiviral contenant l'ADNc UROS. Une transduction efficace des cellules souches du tissu hématopoiétique a permis d'obtenir une correction enzmatique et métabolique complète des cellules d"ficientes à long terme.

Therapeutic gene transfer in monogenic hematological disorders represents an alternative to bone marrow transplantation. Congenital erythropoietic porphyria (CEP), a disease mainly affcting the hematopoietic tissue is due to a deficiency in uroporphyrinogen III synthase, the fourth enzyme of the heme biosynthesis pathway. This pathology is charavterized by the accumulation of cytotoxic compounds, type I porphyrins which are not substrates for heme synthesis. To adress the possibility of a future gene therapy clinical trial, studies are ongoing to evaluate phenotypic correction in human hematopoietic cells by means of UROS cDNA retroviral or lentiviral gene transfer. Efficient transduction of hematopoietic stem cells has led to a long term full enzymatic and metabolic correction of deficient cells.