Synthèse et réactivité de nouvelles pyridones polycycliques à visée thérapeutique
par Maxime D. Crozet
Thèse de doctorat en Chimie organique
Sous la direction de Patrice Vanelle et de Pascal George.
Soutenue en 2002
à Aix-Marseille 3 .
mots clés-
Résumé
L’objectif consiste en la synthèse de nouvelles pyridones bi- ou tricycliques à visée thérapeutique, en faisant appel à deux stratégies de synthèse. La première fait intervenir une réaction VNS conduisant à des 4- et 5-nitroimidazoles portant en position β du nitro, un groupement PhSO2CH2. En série 5-nitroimidazole, le carbanion stabilisé en [alpha] du groupement phénylsulfonyle réagit avec divers électrophiles pour conduire par SN2 ou SRN1 aux sulfones correspondantes. Avec le cétomalonate de diéthyle, une réaction inédite conduit directement au 5-nitroimidazole portant un groupement méthylène malonate de diéthyle. La seconde stratégie pour la préparation des diesters éthyléniques utilise une réaction SRN1 entre divers nitrohétérocycles avec un groupement CH2Cl en position β et l’anion du nitromalonate de diéthyle suivie de l’élimination de HNO2. La réduction du groupe nitro suivie d’une cyclisation donnent les pyridones attendues, lesquelles font l’objet d’une fonctionnalisation ultérieure.
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Titre traduit
Synthesis and reactivity of new potentially bioactivze polycyclic pyridones
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Résumé
The objective of this work is the synthesis of new potentially active bi- or tricyclic pyridones, two synthetic pathways were proposed. The first one used VNS reaction starting from nitroheterocycles. It allowed to obtain 4- and 5-nitroimidazoles with a phenylsulfonyl group in β position. In the 5-nitroimidazole series, the stabilized carbanion at the [alpha] position of phenylsulfonyl group reacted with different electrophiles to give the corresponding sulfones via SN2 or SRN1 mechanisms. With diethyl ketomalonate, we discovered an original reaction which directly led to 5-nitroimidazole with diethyl methylene malonate group by elimination of PhSO3-. The second strategy to synthesize the ethylenic diesters used a SRN1 reaction between nitroheterocycles bearing a CH2Cl group in β position and the anion of the diethyl nitromalonate followed by an elimination of HNO2. The reduction of the nitro group followed by a cyclization gave to the required pyridones, which were later functionalized.
