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Thèse soutenue

Étude structurale et fonctionnelle du domaine de transactivation N-terminal du récepteur- des strogènes. Interrelations avec le récepteur orphelin COUP-TFI et intégration par les coactivateurs des récepteurs nucléaires

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Auteur / Autrice : Raphaël Métivier
Direction : Farzad Pakdel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
Date : Soutenance en 2001
Etablissement(s) : Rennes 1

Résumé

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Les strogènes jouent des rôles clefs dans le contrôle de la reproduction chez tous les vertébrés. Ces fonctions, médiées par des récepteurs nucléaires spécifiques, les récepteurs des strogènes (ER et ), passent pour la plupart par une adaptation de la transcription de gènes strogèno-dépendants. Dans ce travail, la fonction de transactivation de la région N-terminale des ERs (AF-1) a été étudiée en utilisant une approche comparative entre les ER humain et de truite arc-en-ciel. Cette approche nous a permis d'identifier certains des mécanismes de fonctionnement sous-jacents à l'AF-1, conservés au cours de l'évolution. En particulier, nous avons identifié une structure en hélice potentielle, présente au début du domaine B de tous les ER. Cette structure est nécessaire pour l'AF-1, et elle contacte un coactivateur, SRC-1. Nous avons mis en évidence une interaction directe entre le domaine B et la région C-terminale, ainsi qu'un rôle du domaine A des ER dans l'inhibition de l'AF-1 en absence de ligand. La base de ce mécanisme est l'établissement d'une interaction physique directe avec la partie C-terminale. Ces mécanismes d'interaction complexes, conservés au cours de l'évolution, sont des phénomènes moléculaires de base régissant l'AF-1 des ER le récepteur nucléaire orphelin COUP-TFI est capable d'augmenter l'activité transcriptionnelle des ER, un phénomène précédemment décrit au laboratoire. Nos travaux ont permis de démontrer que cet effet nécessite l'AF-1 des ER, ainsi qu'une interaction physique entre les ER et COUP-TFI. L'établissement de ce complexe ER/COUP-TFI induit une hyper-phosphorylation de la région N-terminale du HER sur la serine 118. Ce processus permet un recrutement plus important de coactivateurs des HER, comme la p68 ARN hélicase. Ceci permettrait d'obtenir une activité transcriptionnelle plus importante des gènes ciblés par stimulation de la machinerie de transcription de base.