Mise au point d'un nouveau modèle d'angiogenèse in vitro et étude des effets antitumoral, antiangiogénique et proapoptotique du phenylacetate-bisphosphonate

par Malika Sebbah Louriki

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Michel Crépin.

Soutenue en 2001

à Paris 13 .

mots clés

• Anticancéreux
• Néovascularisation

Résumé

Une tumeur et une métastase ne peuvent se développer sans qu'il y ait une neovascularisation à partir des vaisseaux préexistants. Nous avons développé un modèle tridimensionnel d'angiogenèse in vitro dans le dessein de pouvoir étudier les interactions entre les cellules tumorales (mcf7) et les cellules endothéliales (huvec). Ces deux types cellulaires en interagissant directement par contact intercellulaire (desmosomes) induisent dans les nodules, la différenciation des cellules huvec en capillaires qui miment l'angiogenèse in vivo. . Ainsi, nous avons cocultivé les nodules mixtes (mcf7 et huvec) en présence de l'anticorps anti-vegf pour neutraliser l'effet du vegf. L'anticorps anti-vegf inhibe partiellement la différenciation des cellules endothéliales en structures capillaires. Ainsi, après quantification, nous avons obtenu à peu près 80% d'inhibition de la différenciation des cellules endothéliales en structures capillaires. En considérant le rôle important de l'angiogenèse dans le développement des métastases, nous avons étudié une nouvelle molécule qui associe le phenylacetate et le bisphosphonate (phenylacetate-bisphosphonate) nous avons montre que cette molécule a un effet in vitro antiprolifératif, cytostatique et proapoptotique sur les cellules tumorales mcf7 et mcf7-ras. En utilisant un systeme de tumeurs induites par xénogreffes de cellules mcf7-ras humaines chez la souris athymique, nous avons montre l'efficacité du phenylacetate bisphosphonate sur la croissance de ces tumeurs. Ainsi après 6 semaines de traitement avec 160 mg/kg il y a un arrêt de cette croissance. L'étude histologique des tumeurs, a mis en évidence un effet proapoptotique et antiangiogénique de cette molécule sur les tumeurs des souris athymique. Nous concluons qu'on peut modifier l'équilibre entre les processus de prolifération, d'apoptose et d'angiogenèse pour contrôler la croissance et les éventuelles métastases des tumeurs en utilisant cette molécule cytostatique a faible dose.

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