Expression différentielle de biomarqueurs de carcinogénèse précoce des voies aériennes

Differential expression of early carcinogenesis biomarkers of the upper and lower airway epithelium

• Auteur / Autrice : Jean-Charles Soria
• Direction : Laure Sabatier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Bases fondamentales de l'oncogénèse
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne)
• Jury : Président / Présidente : Thomas Tursz
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Thomas Tursz, Éric Gilson, Pierre Hainaut, Gilbert Lenoir, François Sigaux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Éric Gilson, Pierre Hainaut

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies pulmonaires

Voies aéro-digestives supérieures

Télomérase

Marqueurs biologiques

Mots clés libres

Carcinogenèse

Résumé

La carcinogenèse des voies aériennes correspond à un processus diffus touchant l'ensemble de l'épithélium bronchique et des voies aéra-digestives supérieures (VADS), et est caractérisé par une progression multi-étapes faisant intervenir l'activation d'oncogènes et l'inactivation de gènes suppresseurs de tumeur. La définition des déterminants moléculaires de la carcinogenèse des VADS et des bronches est essentielle car la mortalité liée à ces cancers n'a pas été modifiée depuis 25 ans. Nous avons étudié la valeur de la télomérase comme biomarqueur de carcinogenèse des voies aériennes. Nous avons montré que la télomérase est un biomarqueur très précoce et quasi constant de la carcinogenèse des voies aériennes, pouvant apparaître dans des tissus morphologiquement normaux. Nos travaux suggèrent que l'activation de la télomérase n'est pasnsuffisante pour aboutir à l'émergence de cancers invasifs des VADS, puisqu'une collaboration avec l'inactivation de la voie p16/Rb/cycline D1 est nécessaire. Nous avons mis évidence une modulation de l'expression de ce biomarqueur au niveau bronchique par le rétinoïde 4-HPR. Nous avons également démontré que ce biomarqueur est indépendant de la prolifération cellulaire. L'étude de la sous-unité catalytique de la télomérase (hTERT) nous a permis de mettre en évidence l'existence d'un ARN antisens pour le gène hTERT. Un seul biomarqueur ne pouvant caractériser l'ensemble du processus carcinogènique nous avons étudié d'autres molécules susceptibles d'être des biomarqueurs diagnostiques (p16, DAP-kinase, et GST-PI) ou pronostiques (cycline B1, PTEN et FHIT) de la carcinogenèse des voies aériennes. Les avantages et les inconvénients de chacun de ces biomarqueurs, la nécessité incontournable d'analyser un ensemble de ces molécules et la nécessité de mieux définir leur objectif sous-jacent ainsi que leurs potentielles applications diagnostiques et thérapeutiques sont discutés dans cette thèse.

The carcinogenesis process in the airway epithelium is a multi-step and field cancerization process involving activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes. The characterization of the molecular components of this process is mandatory since the survival rate of patients with this disease has not improved in the last 25 years. We have evaluated the value of telomerase as a biomarker of carcinogenesis of the upper and lower airway epithelium. We have shown that telomerase is an early and frequent biomarker of airway carcinogenesis, even present in normal appearing tissues. Our work suggests that telomerase activation is not sufficient for head and neck cancer to arise, since cooperation with inactivation of the p16/Rb/cyclin D1 pathway is necessary. We have shown that the retinoid 4-HPR is able to modulate the expression level of telomerase in the branchial epithelium. We have also shown that telomerase is a marker independent of cell proliferation. Analysis of telomerase catalytic subunit (hTERT) has led to the identification of an antisense transcript of hTERT. Because a single molecule is unable to evaluate the whole carcinogenic process we have also evaluated additional molecular markers as potential diagnostic biomarkers (p16, DAP-kinase and GST-PI), or as potential prognostic biomarkers (cyclin B1, PTEN and FHIT) of airway carcinogenesis. The advantages and disadvantages of each of these markers, the need to evaluate a panel of such biomarkers and the necessity to better define their potential diagnostic or therapeutic use are discussed in this thesis.