Lymphocytes T et cellules dendritiques : mécanismes moléculaires intervenant lors d'interactions LAG-3 (CD223)/HLA de classe II

par Susanne Andreae

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Frédéric Triebel.

Soutenue en 2001

à Paris 11 , en partenariat avec Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne) (équipe de recherche) et de Université de Paris-Sud. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne) (autre partenaire) .

Le président du jury était Pierre Galanaud.

Le jury était composé de Frédéric Triebel, Pierre Galanaud, Georges Bismuth, Nuala Mooney, Brigitte Autran.

Les rapporteurs étaient Georges Bismuth, Nuala Mooney.

mots clés

• Cellules dendritiques
• Immunothérapie
• Cellules -- Interaction
• Lymphocytes T
• Antigènes d'histocompatibilité de classe II

Résumé

La protéine LAG-3 est exprimée à la surface. Des cellules T et NK activées et représente un ligand naturel des molécules CMH de classe II, apparenté à CD4. Il a été montré que LAG-3 est capable d'induire des signaux inhibiteurs dans la cellule T et pourrait ainsi jouer un rôle dans l'inactivation des réponses T. Par ailleurs, des effets de type "adjuvant vaccinal" ont été observés lors d'études in vivo: une co-administration de LAG-3 avec des antigènes induit notamment des réponses cytotoxiques spécifiques et CD4 Thl. Il a été postulé que ce phénomène est médié par les CPA, cellules exprimant des molécules CMH de classe II à leur surface. Afin d'identifier des partenaires de LAG-3 permettant la transduction du signal inhibiteur à l'intérieur de la cellule T, un criblage par double hybride dans la levure a été réalisé avec comme amorce la région intracytoplamique de LAG-3 comprenant un motif Glu-Pro (EP) répété. Une nouvelle molécule, appelée LAP pour "LAG-3 associated protein'' a été isolée et caracterisée. S'associant spécifiquement à la région EP de LAG-3 ainsi qu'à celle d'un autre récepteur (PDGF), cette protéine de 45 kDa pourrait jouer un rôle plus général dans la transduction du signal des récepteurs contenant un motif EP. De plus l’étude des effets fonctionnels de LAG-3 sur les cellules dendritiques, nous a permis de démontrer une maturation et activation de ces cellules par LAG-3. Nous avons notamment observé l'induction d'ARNm de chimiokines et de cytokines, l'augmentation du niveau d'expression des récepteurs de costimulation et du CD83, ainsi qu'une sécrétion des cytokines IL-12 et TNF-a. Cette maturation est accompagnée d'une perte des capacités d'endocytose et d'une meilleure stimulation de cellules T allogéniques. Nous avons également examiné les voies de transduction du signal impliquées dans l'activation des CD par LAG-3. Ainsi, nous avons observé une phosphorylation rapide de protéines sur les résidus tyrosines, notamment de la p72syk et la PLCy2. De plus, nous avons pu mettre en évidence un rôle important de la PI-3-kinase, la p38 MAP kinase et des kinases du type ERK dans la maturation des CD. En conclusion, ce travail constitue une première étude des mécanismes moléculaires impliqués lors d'interactions LAG-3/CMH de classe II. La molécule LAG-3 pourrait jouer un rôle important à la fois dans le contrôle de la réponse T et dans l'activation des cellules dendritiques. La caractérisation des mécanismes liés à l'induction d'une réponse immune à l'aide de LAG-3 devrait permettre d'aller vers une meilleure compréhension des interactions cellulaires T/CPA ainsi qu'une amélioration des effets adjuvants observés in vivo.

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