Effets des faibles doses de radiations ionisantes sur des lignées cellulaires humaines de gliomes malins, et radiosensibilisation potentielle par et oposide, paclitaxel, et fotémustine

Low radiation doses and malignant glioma cell unes

• Auteur / Autrice : Patrick Beauchesne
• Direction : Jean-François Doré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences chirurgicales
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Paris 11
• Jury : Président / Présidente : Marc Tadié
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Tadié, Jean-Jacques Mazeron, Pierre Verrelle, Françoise Mornex, Jean-Yves Delattre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Jacques Mazeron, Pierre Verrelle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Noyau suprachiasmatique

Rad51 Recombinase

Apoptose

Cancer -- Radiothérapie

Fotémustine

Paclitaxel

Protéines p53

Irradiation à faible dose

Gliomes

Mots clés libres

Vp16

Résumé

Les gliomes malins, malgré une évolution loco-régionale, ne sont pas curables actuellement. Le but de ce travail a été d'étudier la réponse à des faibles doses d'irradiation, <1 Gy, de 5 lignées humaines de gliomes malins, (G5,CL35,Gl11,G142,G152), établies au laboratoire. 4 lignées (G5,G lll,G142,G152) de gliomes malins ont présenté une hypersensibilité aux faibles doses d'irradiation. La survie cellulaire à 0. 7 Gy était similaire à celle de 2 Gy pour G111 et G142, alors que la survie cellulaire à 2 Gy était voisine de celle de 0. 8 Gy pour G5 et G152. Pour la lignée CL35, aucun effet aux faibles doses a été démontré. Cette hypersensibilité a été aussi notée dans 4 lignées humaines de mélanomes (M4Be,A375p,SKMe2,MeWo), et dans une lignée humaine de fibroblastes. Une diminution de la survie cellulaire, importante pour les lignées G5 et G152, et relative pour la lignée M4Be, a été notée lors des traitements fractionnés (3 X 0. 8 Gy ou 3 X 0. 7 Gy par jour), par rapport à une irradiation classique (1 fraction de 2 Gy). Ces résultats ont été confirmés avec le modèle animal développé pour chaque type tumoral, G152 et M4Be respectivement. P53 n'est pas impliquée dans l'hypersensibilité aux faibles doses. Une induction sélective de l'apoptose aux faibles doses d'irradiation a été observée dans la lignée G5. . De même, un retard au déclenchement des mécanismes de réparation est noté pour les lignées G5 et CL35. Une radio-sensibilisation par l'étoposide, le paclitaxel et la fotémustine, est observée avec les faibles doses d'irradiation, dans les lignées G5, G142 et G152. L'hypersensibilité aux faibles doses d'irradiation semble être fréquente dans les gliomes malins.

Malignant gliomas display aggressive local behavior, and are not cured by existing therapy. Few studies have indicated that some cell lines, considered as radioresistant, respond to low radiation doses (<1 Gy) with an increased cell killing by low-dose radiation, termed « low dose hypersensitivity ». We examined the low-dose radiation response of 5 human malignant glioma cell lines. For all but one cell line, a significant increase in X-ray radiosensitivity at doses below 1 Gy was found. The SF (survival fraction) at 0. 7 Gy or/and 0. 8 Gy were comparable to those at 1. 5 Gy. In addition, an increase X-ray radiosensitivity at doses below 1 Gy were also noted with 4 human melanoma cell lines (MeWo, M4Be, A375p, and SKM2) and MRC5 human fibroblasts. As expected, low dose hypersensitivity was not seen in radiosensitive cell lines (H460, MCF7). Repeated irradiation with low doses compared to irradiation with a single equivalent dose result in SF decreases in glioma cells and in a dramatic growth inhibition of tumors in mice. Moreover, p53 was not involved in this phenomenon. A delay in triggering DNA repair mechanisms was noted in G5 and CL35 glioma cell lines, and a selective induction of apoptosis at doses below 1 Gy was seen in G5 cell line. We were able to prove that the anti-cancer drugs, etoposide - paclitaxel - fotemustine, could enhance the effect of radiation therapy on malignant glioma cell lines. These results open new perspectives for the radiation therapy of malignant glioma patients.