Immuno-modulation par therapie genique cellulaire de l'arthrite experimentale au collagene

par LAURENCE GUERY

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Marie-Christophe Boissier.

Soutenue en 2001

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

La polyarthrite rhumatoide, rhumatisme inflammatoire chronique aboutissant a une destruction articulaire, est caracterisee par un desequilibre de la balance des cytokines en faveur des cytokines pro-inflammatoires et une deregulation des mecanismes de l'apoptose conduisant a une hyperproliferation synoviale. Notre travail avait pour objectif d'appliquer le concept de therapie genique cellulaire utilisant des genes de molecules potentiellement anti-inflammatoires, dans un modele murin de la polyarthrite rhumatoide l'arthrite experimentale au collagene (aec). Apres avoir mis en evidence la reconnaissance inter-espece de l'il-10 murine par le recepteur de type ii humain (hil-1rii), recepteur leurre de la cytokine, nous avons demontre l'interet therapeutique de ce recepteur dans l'aec en inoculant des keratinocytes humains transfectes par l'adnc de l'hil-1rii. Cette greffe a permis d'inhiber les signes cliniques et histologiques de l'aec. Par la suite, nous avons demontre que la co-transfection des genes du ligand de fas et de l'il-4 murine dans les cellules cho avant leur administration potentialise les effets benefiques de cette cytokine dans l'aec. L'amelioration est associee a une accumulation des polynucleaires au site d'injection alors que leur nombre chute en peripherie, suggerant un mecanisme d'apoptose de polynucleaires fas + impliques dans les manifestations inflammatoires de l'aec. Enfin, dans le but de contourner le rejet des cellules xenogeniques et de cibler la reponse auto-immune, nous avons utilise comme vecteurs cellulaires des cellules presentatrices d'antigenes syngeniques chargees avec l'antigene, le collagene ii. Nous avons ainsi fait la preuve de l'efficacite de traitements au moment de l'immunisation par un hybridome b ou des macrophages transfectes par le gene de l'il-4 et presentant les peptides du collagene ii pour inhiber l'inflammation articulaire au cours de l'aec.

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