Recherche de genes cibles de la proteine de fusion ews-fli-1 impliquee dans les tumeurs d'ewing

par LUCE DAUPHINOT

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Olivier Delattre.

Soutenue en 2001

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

La tumeur d'ewing est une tumeur osseuse indifferenciee de l'enfant et de l'adulte jeune, caracterisee par des remaniements chromosomiques specifiques impliquant le gene ews et un gene de la famille des facteurs de transcription ets. Dans 85% des cas, la translocation t(11 ; 22) cree un gene de fusion entre les regions 5 du gene ews et 3 du gene fli-1. Ce gene code pour un facteur de transcription ews-fli-1 aberrant possedant le domaine transactivateur de ews fusionne au domaine ets de liaison a l'adn de fli-1. Ews-fli-1 est capable de lier l'adn sur des sequences similaires a fli-1 et avec une affinite identique, mais active la transcription de genes rapporteurs places sous le controle de sequences ets bien plus efficacement que fli-1. Ews-fli-1 est egalement capable de transformer les cellules nih3t3, et cette activite necessite la presence du domaine transactivateur de ews et du domaine ets de fli-1. Ces observations suggerent que l'activite transformante de ews-fli-1 passe par la deregulation de genes cibles specifiques. L'identification de ces genes cibles represente une etape fondamentale pour la comprehension des mecanismes d'oncogenese de la tumeur d'ewing. Dans cette optique, differentes strategies ont ete developpees au cours de mon travail de these : i) projet visant a realiser un modele cellulaire, ii) etude de genes candidats, iii) etude des regulateurs du cycle cellulaire, iv) criblage differentiel de membranes spottees a haute densite d'adnc. L'ensemble de ce travail a permis d'identifier le cki p57 k i p 2 comme un gene reprime par ews-fli-1, ainsi que plusieurs autres genes cibles dont le role dans la tumorigenese d'ewing reste a preciser. Parmi ces genes, le recepteur membranaire fcrn induit par ews-fli-1 se presente comme un bon candidat pour la therapie. Des experiences complementaires devraient permettre de caracteriser les mecanismes moleculaires par lesquels ews-fli-1 regule l'expression de ces genes, et induit la transformation cellulaire.

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