Aspects moleculaires des etapes precoces de la transformation maligne a travers l'etude de l'histoire replicative du retrovirus oncogene htlv-1

par Franck Mortreux

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Eric Wattel.

Soutenue en 2001

à Paris 7 .

mots clés

Résumé

Le retrovirus htlv-1 est l'agent de la leucemie t de l'adulte (atl) et de la paraparesie spastique tropicale (tsp) chez 5% des individus infectes. Alors que la majorite des retrovirus se replique essentiellement par transcription inverse (rt), la replication de htlv-1 repose essentiellement sur l'expansion clonale des cellules infectees. De par son activite activatrice de la proliferation cellulaire et son potentiel mutagene, la proteine virale tax joue un role clef dans la profileration de la cellule infectee. Htlv-1 se replique donc essentiellement par l'immortalisation de sa cellule hote dans un contexte d'instabilite genetique genere par tax. L'etude du tempo replicatif de htlv-1 chez le singe ecureuil, experimentalement infecte, a permis de montrer que la rt et l'expansion clonale appartenaient a deux etapes distinctes de l'histoire naturelle de l'infection. La replication virale par rt ne constitue en effet qu'une premiere etape transitoire et precoce de l'infection suivie de l'expansion clonale persistante des cellules infectees, l'accroissement de la charge provirale au cours du temps etant correlee au degre de proliferation des cellules infectees et non au nombre de cellules infectees de novo. Chez l'homme, l'etude de la variabilite genetique du provirus a permis de montrer qu'il existait des phenomenes de mutations somatiques (ms) accompagnant la mitose des cellules hotes. Quel que soit le statut clinique des individus, l'essentiel de la variabilite genetique de htlv-1 resulte de ms plutot que de rearrangements lies aux erreurs de rt. La frequence elevee de ces mutations, retrouvee egalement au niveau du genome hote, est correlee au degre de proliferation des cellules infectees. Les clones de grande ampleur etant plus abondant chez les patients atteints d'atl ou de tsp, les ms ont ete plus frequemment detectees chez les sujets symptomatiques. Ces resultats decrivent un nouveau mode de variabilite des retrovirus et suggerent qu'une proliferation accrue des cellules infectees par htlv-1 est susceptible d'entrainer une accumulation de mutations propices a l'acquisition du phenotype malin.

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