Etude du mode d'action du tgf-beta 1 a l'echelon cellulaire et moleculaire sur l'erythropoiese tardive

par Yaël Zermati

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Olivier Hermine.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

L'erythropoiese est le processus de formation des erythrocytes a partir de progeniteurs multipotents myeloides. Elle s'effectue par un processus de maturation et de proliferation continu. Les premieres etapes definissent l'erythropoiese precoce et donnent naissance a un progeniteur monopotent erythroide. Puis, des precurseurs erythroblastiques de plus en plus matures sont generes au cours des phases tardives avant la formation finale des erythrocytes. Le tgf-1 inhibe globalement toute l'hematopoiese en maintenant les cellules souches hors du cycle cellulaire et inhiberait la formation des progeniteurs precoces mais son action sur les progeniteurs erythroides tardifs reste peu connue. Afin de comprendre par quels mecanismes le tgf-1 inhibe l'erythropoiese humaine, nous avons etudie, a l'echelon cellulaire, l'action du tgf-1 sur la survie, la proliferation, la differenciation des progeniteurs erythroides tardifs. Nos resultats ont mis en evidence que le tgf-1 inhibe la proliferation des progeniteurs erythroides tardifs (bfu-e matures, cfu-e) et, paradoxalement, synchronise et accelere tous les stades de la differenciation erythroide terminale conduisant ainsi a la formation rapide d'erythroblastes matures et d'erythrocytes incapables de proliferer. Dans la lignee leucemique multipotente ut-7, le tgf-1 semble, de plus, induire specifiquement la differenciation erythroide au detriment de la differenciation basophile, eosinophile et megacaryocytaire. L'effet du tgf-1 sur la differenciation erythroide ne s'effectue ni par un allongement de la phase g1 du cycle cellulaire, ni par une modulation de l'activation de stat5, mecanismes decrits pour favoriser la differenciation erythroide induite par l'epo. Dans une derniere partie, nous avons mis en evidence que l'activation des caspases, enzymes communement decrites pour executer l'apoptose, est necessaire a la maturation terminale des erythroblastes matures. Cette activation est acceleree en presence de tgf-1 et ne provoque pas l'apoptose des cellules. Ces travaux ouvrent des perspectives nouvelles sur les processus de la maturation des erythroblastes et mettent en evidence une nouvelle fonction des caspases.

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