Stabilisation de double et triple helices d'acides nucleiques synthese et evaluation de nouveaux analogues de nucleosides

par PASCAL SAVY

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jean-Louis Fourrey.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Les strategies antisens et anti-gene semblent aujourd'hui pretes a fournir de reelles reponses therapeutiques basees sur une conception rationnelle de composes capables de reguler efficacement l'expression genetique. D'enormes progres ont ete realises depuis une vingtaine d'annees, apportant une comprehension solide des nombreux problemes impliques dans le cadre de ces approches. Des disciplines aussi diverses que la chimie, la biologie, la biophysique ou la medecine ont pu, chacune a leur maniere, explorer les concepts theoriques et pratiques qui encadrent ces strategies therapeutiques. Les efforts concertes de nombreux laboratoires universitaires et de firmes pharmaceutiques ont permis de donner naissance au vitravene, oligonucleotide antisens commercialise en 1998. Cependant, de nombreux obstacles existent encore, comme en temoigne une litterature abondante et reguliere. La chimie organique a permis de resoudre certaines difficultes avec succes. Le probleme majeur qui se pose encore aujourd'hui concerne l'affinite d'un oligonucleotide vis-a-vis de l'arn ou l'adn double brin. La conception de nouveaux analogues capables de stabiliser des double- ou triple-helices demeure un defi important auquel nous nous proposons d'apporter quelques reponses a travers ce travail. Pour cela, nous avons synthetise et etudie en contexte oligonucleotidique trois classes d'analogues de nucleosides : des nucleoside-pinces capables de stabiliser une double-helice via la creation de liaisons hydrogene additionnelles, des nucleosides a conformation bloquee capables de stabiliser une triple-helice par pre-organisation conformationnelle d'un oft et des c-nucleosides benzoxazoliques concus pour interagir fortement avec une inversion de paire de bases gc et stabiliser une structure en triple-helice.

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