Activite antitumorale de l'oxaliplatine et de ses combinaisons a d'autres agents cytotoxiques antimetabolites (5-fluorouracile / gemcitabine/pemetrexed disodium) et inhibiteurs de la topoisomerase i (sn38/irinotecan)

par Eric Raymond

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Christian Gespach.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Le cisplatine et le carboplatine figurent depuis plus de 30 ans parmi les medicaments les plus actifs de chimiotherapie anticancereuse. Cependant, l'existence d'une resistance primaire ou acquise a ces medicaments constitue une des raisons majeures d'echec therapeutique dans de nombreux cas de cancers. L'oxaliplatine est un nouveau compose constitue d'un noyau central de platine associe de part et d'autre a un radical diaminocyclohexane et un groupement oxalate. Ces caracteristiques lui conferent des proprietes anticancereuses uniques qui le distinguent du cisplatine. Notre objectif a ete de caracteriser les proprietes antiproliferatives et antitumorales de l'oxaliplatine seul et en association avec d'autres composes anticancereux. Cette activite a ete exploree respectivement sur des lignees cellulaires de cancers humains, sur des cultures primaires de cellules tumorales obtenues a partir de prelevements biopsiques provenant directement de patients porteurs de cancers, ainsi que sur des xenogreffes de tumeurs humaines. Nous avons montre que in vitro, l'oxaliplatine est actif sur des tumeurs humaines d'origine colique, mammaire et ovarienne ainsi que sur de nombreuses tumeurs humaines en culture primaire. L'effet de l'oxaliplatine est dependant in vitro de la duree d'exposition. La resistance au cisplatine et a d'autres medicaments evaluee sur un ensemble de tumeurs humaines semble avoir peu d'influence sur l'effet antiproliferatif de l'oxaliplatine qui apparait maintenu. L'effet antiproliferatif de l'oxaliplatine est du a une inhibition de la synthese de l'adn. A concentrations equitoxiques, l'oxaliplatine induit une quantite d'adduits de l'adn inferieur au cisplatine. Contrairement au cisplatine, les deficits du systeme de mesappariement des bases affectent peu l'effet cytotoxique de l'oxaliplatine. In vitro et in vivo, nous avons montre que les effets anticancereux de l'oxaliplatine sont optimises par l'utilisation concomitante ou sequentielle d'autres agents anticancereux cytotoxiques appartenant a la classe des anti-metabolites (5-fluorouracile et gemcitabine) et inhibiteurs de topo-isomerase i derive de camptotecine (sn38 in vitro et irinotecan in vivo). L'optimisation de l'effet antitumoral de l'oxalipatine avec le 5 fluoro-uracile est obtenu lors d'une exposition simultanee alors que dans le cas de combinaisons avec la gemcitabine et le sn38 (irinotecan) la sequence d'exposition joue un role crucial. Les applications therapeutiques qui decoulent de ces etudes sont nombreuses. L'effet de l'oxaliplatine sur les tumeurs colorectales, ovariennes et mammaires sont particulierement interessantes. Ces etudes ont permis d'orienter les essais therapeutiques vers les tumeurs les plus sensibles et a aide au dessin de protocoles d'administration sur des bases rationnelles. La potentialisation de l'effet antitumoral entre l'oxaliplatine, le 5-fluorouracile, les inhibiteurs de topo-isomerase i et la gemcitabine a ete exploite lors d'etudes cliniques de phase i-ii.

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