Caracterisation des facteurs genetiques et epigenetiques impliques dans le diabete neonatal

par EVE MARQUIS

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Catherine Diatloff-Zito.

Soutenue en 2001

à Paris 6 .

mots clés

Résumé

Le diabete neonatal (dn) insulino-dependant est une entite rare (incidence 1/400 000) qui se manifeste des les premiers jours de la vie par une hyperglycemie, un taux indecelable d'insuline et un retard de croissance intra-uterin. On distingue deux formes : une transitoire (diabete neonatal transitoire, dnt) (60% des cas) qui se resout de maniere spontanee dans les premiers mois de vie, et une permanente (diabete neonatal permanent, dnp). Des anomalies du chromosome 6 sont associees au dnt, suggerant l'implication d'un gene soumis a empreinte parentale au locus candidat situe en 6q24. La genetique du dnp est mal connue. L'objectif de cette these est d'elucider les bases moleculaires de la deregulation de la production d'insuline dans le dn. Nous excluons l'intervention du locus hla et concluons a une difference etiologique du dn et du diabete de type 1. L'analyse du chromosome 6 nous permet de confirmer l'association entre le dnt et une isodisomie paternelle dans 20% des cas et de mettre en evidence une deletion de 550 kb couvrant le locus candidat pour un patient. L'etude de la methylation de l'adn a ce locus revele des anomalies de l'empreinte chez 7/9 patients. Les anomalies du developpement de nombreux organes chez les dn ne sont pas fortuites, indiquant qu'il pourrait y avoir une connexion entre des voies de signalisation du developpement et du metabolisme lipido-glucidique. L'etude 1) des genes pdx1 et neurod/beta2 qui codent des facteurs de transcription indispensables au developpement du pancreas et au maintien de l'homeostasie glucidique et 2) du vntr de l'insuline qui peut avoir un effet regulateur sur l'expression de ce gene, ne nous permet pas de conclure a leur intervention dans la perturbation de la production d'insuline chez les dn. Le diabete neonatal est une entite a part entiere, et malgre sa rarete et son heterogeneite, nos connaissances le concernant pourraient a long terme avoir des retombees sur les formes plus communes de diabete.

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