Place des astrocytes dans la physiopathologie de l'encephalopathie a vih : etude dans le modele d'infection experimentale du macaque par le sivmac251

par JULIANA CROITORU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Dominique Dormont.

Soutenue en 2001

à Paris 5 .

mots clés

Résumé

L'encephalopathie a vih ou complexe de demence associe au sida (adc, aids dementia complex) est une des manifestations cardinales de l'infection par le vih, qui, en l'absence de toute infection opportuniste du snc ou de neoplasie maligne, est caracterisee par l'alteration progressive des fonctions cognitives et/ou motrices chez les patients infectes ; elle reflete le plus souvent l'expression clinique de l'evolution ultime du sida. Le(s) mecanisme(s) physiopathologique(s) de cette atteinte cognitive et/ou motrice liee au vih reste(nt) incertain(s). Nous avons choisi d'etudier, au cours de ce travail de these, l'implication des astrocytes, cellules gliales essentielles au fonctionnement et au developpement du nevraxe, dans les phenomenes neuropathologiques engendres par l'infection du snc par le vih ou le siv. Notre travail a ete effectue dans le modele d'infection experimentale du macaque par le sivmac, lentivirus hautement pathogene, tres proche biologiquement et genetiquement du vih. En effet, l'infection experimentale du macaque par le sivmac aboutit a un tableau clinique et neuropathologique comparable a celui de l'encephalopathie a vih chez l'homme. Par ailleurs, nous avons egalement fait appel a des modeles de cultures primaires d'astrocytes humains ftaux et simiens adultes, afin de pouvoir comparer et valider nos observations experimentales dans deux modeles d'etude differents. Ainsi, notre travail de these s'est articule autour de trois grands axes. Il s'agissait de : ̱mettre en place et caracteriser un modele d'etude fiable et reproductible ; ̱mettre en evidence la susceptibilite des astrocytes simiens adultes a l'infection par le siv ; ̱evaluer le role des astrocytes dans la neuropathogenese de l'encephalopathie a vih. Les resultats obtenus montrent que le modele astrocytaire simien est adapte a l'etude de l'infection lentivirale du systeme nerveux central. Par ailleurs, la demonstration de la susceptibilite ex vivo et in vitro des astrocytes simiens a l'infection par le sivmac251, du caractere latent de l'infection astrogliale et de sa reactivation par les cytokines pro-inflammatoires nous a conduit a la recherche des molecules de surface astrocytaires potentiellement impliquees dans cette infection lentivirale. Nous avons ainsi demontre que les astrocytes humains et simiens pouvaient exprimer une grande variete de recepteurs aux chimiokines et de recepteurs orphelins, dont l'expression peut etre sous le controle des cytokines, en particulier du tnf-a, mediateur majeur de l'inflammation. Enfin, nous avons evalue le profil d'expression et la modulation des chimiokines astrocytaires et de leurs recepteurs en reponse a differents stimuli, comme les cytokines ou l'acide quinolinique, puissante neurotoxine et marqueur potentiel de l'encephalopathie a vih. Nous avons ainsi pu demontrer de facon originale qu'a l'instar des cytokines, l'acide quinolinique pouvait susciter des reponses astrocytaires se traduisant, en outre, par l'augmentation du niveau d'expression des principaux corecepteurs du vih, i. E. Cxcr4 et ccr5.

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