Etude par RMN et modélisation moléculaire des structures de la séquence ARN initiant la dimérisation chez VIH-1Lai et de son analogue ADN

par Florent Barbault

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Gérard Lancelot.

Soutenue en 2001

à Orléans .

mots clés

• Résonance magnétique nucléaire
• Molécules -- Modèles
• VIH (virus)
• ARN
• ADN

Résumé

Le génome du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est constitué, comme tous les rétrovirus, de deux copies identiques d'ARN génomique. Celles-ci sont liées de manière non covalente au niveau de leur région 5'-terminale. Ce phénomène de dimérisation interfère avec différentes étapes clés du cycle rétroviral. C'est pourquoi, l’inhibition de la dimérisation représente une nouvelle voie de traitement potentiel du VIH. La première partie de ce travail porte sur la séquence d'ARN SL1 initiant la dimérisation chez VIH-1Lai. Nous nous sommes intéressés à la détermination structurale, par RMN et modélisation moléculaire, des espèces présentes dans le processus de dimérisation sous forme instable. Après avoir isolé les deux différents dimère d'ARN, nous avons mis en évidence la structure du dimère stable qui permet d'avancer des hypothèses quant à leur stabilité relative. La seconde partie de ce travail porte sur l'étude du fragment désoxyribose de SL1. Là encore, deux conformères de stabilité différente sont isolables. Le dimère instable s'organise sous forme de kissing-complexʺ et représente la première structure de ce type élucidée pour un ADN. La structure du dimère stable demeure de type kissing-complexʺ bien que présentant des différences à l'origine du changement de stabilité. La présence du groupement hydroxyle distinguant l'ADN de l'ARN explique cette différence de comportement. Ces investigations structurales constituent une solide base d'étude dans les stratégies de drug-designʺ impliquant le développement d'inhibiteurs susceptibles d’interférer avec le phénomène de dimérisation.

Titre traduit

Study by NMR and molecular modeling of the structures of RNA sequence initiating the HIV-1Lai dimerization and of its DNA analogue

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