Implication in vivo des canaux potassiques dans les mécanismes moléculaires de la tolérance cérébrale

In vivo involvement of potassium channels in the molecular mechanisms of brain tolerance

• Auteur / Autrice : Nicolas Blondeau
• Direction : Michel Lazdunski
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie
• Date : Soutenance en 2001
• Etablissement(s) : Nice

Mots clés

Mots clés contrôlés

Canaux potassiques

Nécrose

Ischémie cérébrale

Résumé

Plus de 40 millions d’individus sont concernés par deux neuropathologies : l’ischémie cérébrale due à une réduction du débit sanguin et l’épilepsie résultants d’augmentation incontrôlée de l’activité neuronale. Du fait de leur implication dans nombre de fonctions physiologiques telles que la conduction cardiaque et l’excitabilité neuronale, les canaux potassiques (K+) sont de plus en plus considérés comme des cibles moléculaires d’un grand nombre d’états physiopathologiques. Le premier objectif de ce travail était d’étudier l’implication des canaux K+ sensibles à l’ATP dans la mort neuronale induite par ces deux pathologies, et plus particulièrement dans la tolérance cérébrale croisée, dans laquelle une courte période d’ischémie ou une épilepsie de faible intensité protège le cerveau d’une agression subséquente plus sévère. L’existence d’une telle tolérance a été démontrée. L’activation des récepteurs à l’adénosine de type A1 et celle des canaux KATP représentent une étape cruciale dans ce type de pré conditionnement. Ces activations sont interprétées par les neurones comme un signal de stress déclenchant la synthèse de protéines bénéfiques, comme HSP70. Le second objectif était d’analyser l’implication physiologique d’une nouvelle famille de canaux K+, les canaux K+ à deux domaines P, à la fois dans la neuroprotection immédiate et retardée. Enfin, l’étude de la signalisation intracellulaire induite par la tolérance ischémique, épileptique ou pharmacologique par des ouvreurs des canaux K+, a montré le rôle crucial du facteur de transcription NFkB dans ces processus de neuroprotection. Ces résultats in vivo renforcent l’idée qu’une stratégie thérapeutique basée sur l’activation de canaux K+ pourrait avoir un impact majeur dans le secteur de la santé publique.

More than 40 million people were affected by two neuropathologies : ischemia due to a reduction in blood flow and epilepsy resulting in uncontrolled increase of neuronal activity. Because potassium channels (K+) are involved in numerous physiological functions, such as cardiac conduction and neuronal excitability, they are often considered as molecular targets in many physiopathological states. The first aim of this work was the study of the involvement of ATP-sensitive K+ channels in the neuronal death induced by these both pathologies and more particularly in the cerebral cross-tolerance, in which a short ischemia or a mild epilepsy protects the brain against a subsequent more severe indult. The existence of a such tolerance has been demonstrated. Activation of adenosine A1, receptors and KATP channels is a crucial step in this type of preconditioning. It is perceived by neurons as a stress signal triggering the synthesis of protective proteins (such as HSP70). The second aim of this work was to analyze the physiological involvement of a new family of K+ channels, the 2P domain K+ channels, both in immediate and delayed neuroprotection. Polyunsaturated fatty acids, that are potent activators of 2P domain K+ channels, when injected 30 min following a transient global ischemia or an epileptic insult protect against neuronal death and prevent seizures normally induced by kainic acid. They also induce a delayed ischemic tolerance. Finally, the study of intracellular signaling induced by the ischemic, epileptic or K+ channel openers-induced pharmacological tolerance shows the key role of the nuclear transcription factor NFkB in these neuroprotection process. These in vivo results strengthen the idea that a strategy based on the activation of K+ channels may have a major impact in public health.