Le gène homéotique Cdx1 : étude de sa fonction dans l'épithélium intestinal et de son potentiel oncogénique

par Virginie Moucadel

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Juan Lucio Iovanna.

Soutenue en 2001

à Nice .

mots clés

• Cancer -- Côlon

Résumé

L’homéogène Cdx1 jouerait un rôle important dans le développement embryonnaire. Chez l’adulte, où son expression est restreinte à l’épithélium intestinal, il induit l’expression de gènes spécifiques de l’épithélium. Dans cette étude, nous avons cherché à déterminer le rôle biologique de Cdx1 dans l’épithélium intestinal et son potentiel oncogénique. Pour cela, nous avons développé une lignée cellulaire transgénique exprimant Cdx1 constitutivement et nous avons étudié son phénotype. Ces cellules ont les mêmes caractéristiques que les cellules transitoires des cryptes qui prolifèrent activement et commencent à migrer et à se différencier. Nous avons ensuite montré que Cdx1 induisait la transcription de PAP I un facteur mitogénique dans les cellules intestinales. Ainsi, la croissance induite par Cdx1 serait due en partie à PAP I. Puis nous avons mis en évidence que Cdx1, p53 et deux gènes cibles de p53, p21 et Bcl-2 formaient une boucle de régulation de l’apoptose et de la différenciation dans les cellules intestinales. Nous avons conclu que Cdx1 était responsable de la transition des cellules souches en cellules transitoires et qu’il était au centre de la régulation des mécanismes de prolifération, d’apoptose et de différenciation des cellules intestinales< ;Nous avons émis l’hypothèse qu’une sur-expression de Cdx1 représenterait un événement important dans le processus de tumorigénèse intestinale.

Titre traduit

The Cdx1 homeobox gene : study of its function in the intestinal epithelial tract and its oncogenic potential

Résumé

The Cdx1 homeobox gene is important for the embryonic development. In adulthood, where its expression is restricted to the intestinal epithelial cells, it acts as a transcription factor of specific intestinal genes. The aim of our study was to determine the role of Cdx1 in the epithelial cells and its oncogenic potential. Thus, we constructed a cell line expressing than transit/proliferative cells from the crypts that proliferate and begin to migrate and differentiate. We showed that Cdx1 induces PAP I, a mitogenic factor of intestinal cells. Growth activity of Cdx1 would be mediated in part by PAP I. Then, we defined an auto regulation loop between Cdx1, p53, and two p53-target genes, p21 and bcl-2 which could regulate apoptosis and differentiation in intestinal cells. We concluded that Cdx1 is responsible for the first differentiation step from the stem cells to transit/proliferative cells in the intestinal epithelium and that it is implicated in the regulation of apoptosis, differentiation and proliferation processes in epithelial cells. We hypothesized that an over-expression of Cdx1 would represent a major event in the tumorigenesis process of colon cancer.