Nouvelle synthèse d' α-amino aldéhydes N-protégés/ incorporation post-synthèse de chaînes lipidiques dans des peptides sur support solide

par Céline Douat

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Sciences pharmacologiques

Sous la direction de Jean-Alain Fehrentz.

Soutenue en 2001

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (1968-2014) (autre partenaire) .

mots clés

• Acides aminés
• Aldéhydes
• Oxydoréduction
• Morpholine
• Peptides

Résumé

La première partie de cette thèse est consacrée à la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse d'a-aminoaldéhydes N-protégés. Les a-aminoaldéhydes interviennent dans la synthèse d'amino acides non naturels et dans la préparation de liaisons peptidiques modifiées. Nous proposons une méthode de formation d'a-aminoaldéhydes N-protégés ( Boc, Z ou Fmoc) par réduction de leurs amides de morpholine correspondants. Cette synthèse donne des résultats similaires, au niveau rendements et pureté optique, à ceux obtenues par la méthode de réduction des amides de Weinreb mais présente un avantage par rapport à celle-ci son coût. La morpholine est un produit de départ peu onéreux comparé à la N, O- diméthylhydroxylamine. Cette méthode a été appliquée à la synthèse de peptides aldéhydes en solution. La seconde partie de ce travail est consacrée à la mise au point d'une nouvelle méthode de synthèse de lipopeptides sur support solide où la chaîne lipophile est incorporée " post-synthèse " dans la séquence peptidique. Cette méthode basée sur la réactivité des amides de Weinreb permet de générer une fonction aldéhyde sur la chaîne latérale de résidus acides modifiés. La réduction se faisant en position ? ou d il n'y a pas de problèmes d'épimérisation contrairement aux a-aminoaldéhydes. La chaîne lipophile est ensuite introduite par condensation de différents agents nucléophiles (ylure de phosphore, amine) sur l'aldéhyde. Cette méthode présente tous les avantages de la phase solide ( réaction rapide, propre, absence d'étape de purification) et évite la synthèse et la manipulation des ces acides aminés exotiques en solution. De plus le choix de la configuration du résidu lipophile est déterminé par celle du résidu acide conduisant à une synthèse stéréosélective sur support solide.

Titre traduit

New synthesis of N-protected α-amino aldehydes/ post synthesis incorporation of lipidic side-chains on solid support branched peptides

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