Mécanismes de l'inhibition de la transcriptase inverse des hépadnavirus et de l'élimination virale induites par de nouveaux analogues de nucléosides et de nouvelles stratégies thérapeutiques, dans les modèles animaux de l'hépatite B

par Franck Le Guerhier

Thèse de doctorat en Sciences

Sous la direction de Fabien Zoulim.

Soutenue en 2001

à Lyon 1 .

Le jury était composé de Fabien Zoulim.

mots clés

• Virus de l'hépatite B
• Canard -- Virus
• Marmottes -- Virus
• Immunisation
• Hépatite B -- Modèles animaux
• Nucléosides antiviraux
• Transcriptase inverse

Résumé

Dans le cadre de la recherche de nouvelles thérapie de l'hépatite B chronique, nous avons étudiés les mécanismes de l'élimination du virus de l'hépatite B (VHB) en déterminant l'activité antivirale du β-L-Fd4C, un nouvel analogue lévogyre de cytidine, dans le modèle de l'hépatite B du canard (DHBV). Le β-L-Fd4C a inhibé l'activité de la transcriptase inverse virale par inhibition compétitive de l'incorporation du dCTP dans l'ADN virale et vraisemblablement par terminaisons de l'élongation de cet ADN. L'administration de β-L-Fd4C à des cultures primaires d'hépatocytes infectées a inhibé la synthèse de l'ADN virale. Enfin, un traitement de courte durée de l'hépatite aigue͏̈ par le β-L-Fd4C a inhibé la réplication virale et la diffusion du DHBV dans le foie des canetons infectés, sans toutefois aboutir à la clairance de l'ADC-CCC. Ces résultats prometteurs nous ont ensuite conduits à évaluer le β-L-Fd4C dans le modèle mammifère de l'hépatite chronique de la marmotte (WHV). Nous avons confirmé l'efficacité du β-L-Fd4C comme inhibiteur de la virémie et de la synthèse d'ADN virale intrahépatique. La persistance de l'ADN-CCC et la stabilité du nombre d'hépatocytes infectés ont néanmoins été notées. Une amélioration de l'histologie hépatique a aussi été observée lors d'un traitement de longue durée. Cependant, nous n'avons pas noté d'action préventive du β-L-Fd4C sur le développement du carcinome hépatocellulaire dans le cadre de nos protocoles. Enfin, une troisième étude nous a permis d'évaluer l'efficacité d'une nouvelle stratégie thérapeutique de l'hépatite B chronique associant un immunothérapie (vaccination par ADN nu codant pour la grande protéine d'enveloppe du DHBV) et un traitement par l'analogue d'adénine adefovir chez les grands canards chroniquement infectés. Nos résultats confirment l'efficacité de l'immunisation génétique contre le DHBV et indiquent une action plus prononcée de la combinaison thérapeutique sur la virémie et la synthèse d'ADN virale intrahépatique.

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